吸烟对血管内皮细胞纤溶活性影响机制探讨及辛伐他汀的干预作用研究

成果基本信息
关键词：	吸烟;血管内皮细胞纤溶活性;辛伐他汀
成果类别：	应用技术	技术成熟度：	中期阶段
体现形式（基础理论类）：		体现形式（应用技术类）：	其他应用技术
成果登记号：	91420121026	资源采集日期：	2012-07-20

研究情况
单位名称：	山西医科大学第一医院	技术水平：	国际先进
评价证书号：		评价单位：	山西科技厅
评价日期：	2012.01.06	评价证书号：

转化情况
转让范围：	限国内转让	推广形式：	其他
已转让企业数（个）：	0

联系方式
联系人（平台）：	孵化基地	联系人（平台）电话：	0771-3394012
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成果简介
1.任务来源：　　本课题为自选研究项目，主要研究香烟烟雾对血管内皮细胞纤溶活性的影响及其作用机制以及辛伐他汀对上述过程的干预作用，其中部分内容由2009年太原市科技兴市项目“吸烟所致肺血管损害及其干预研究”资助（项目负责人），项目编号0904051。　　2.应用领域和技术原理：　　吸烟对健康的危害性已受到广泛关注，吸烟对机体多系统的损害大多数与血管内皮细胞功能受有关。研究表明，吸烟可通过多种途径影响血管内皮细胞的功能。流行病学资料也表明，吸烟是高血压、冠心病、脑卒中和静脉血栓栓塞症的独立危险因素。因此，研究吸烟对血管内皮的损伤与血栓形成的关系，对于防治血栓性疾病具有重要意义。　　组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)主要由血管内皮细胞合成和分泌。t-PA为纤溶系统的激活剂，它在血浆中的含量和活性直接反映了纤溶系统的功能，并可预测血栓形成的危险程度。PAI-1为t-PA的生理性抑制剂，通过以1：1的比例与t-PA结合使其失去活性，阻止纤溶系统激活，是血栓形成的高风险标志物。t-PA与PAI-1之间的动态平衡对防治血栓形成具有重要作用。多种因素可影响血管内皮细胞的纤溶活性，但有关香烟烟雾提取物（CSE）或尼古丁对血管内皮细胞纤溶活性的直接影响未见报道，本课题对此进行探索性研究。　　蛋白激酶C-α（PKC-α）属PKC亚型中的钙离子依赖型或经典型，是细胞内重要的生物信号转导通道。胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的一员，为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PKC作为ERK的上游信号分子，活化的PKC可激活其下游的ERK，从而实现细胞内信号转导的传递，激活的ERK在细胞的生长、增殖等多种生理功能的调控中发挥重要作用。本课题通过研究PKC-ERK1/2信号通道在尼古丁诱导的内皮细胞纤溶功能紊乱中的作用，探讨吸烟对血管内皮细胞纤溶抑制的作用机制。　　近年来研究发现辛伐他汀除其降脂作用外，还具有内皮保护、抑制炎症因子的释放、降低血小板活性、抑制血小板的聚集等其他多种作用。本课题采用辛伐他汀干预，观察其对CSE或尼古丁介导的HUVECs表达t-PA与PAI-1的影响，探讨辛伐他汀是否对吸烟所致纤溶功能损害具有保护作用，为临床干预吸烟所致血管损害提供实验依据。　　3.性能指标：　　吸烟对血管内皮细胞纤溶平衡影响的实验研究选用原代培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）做为细胞模型，采用不同实验条件的香烟烟雾提取物（CSE）或其主要的有害成分尼古丁刺激HUVECs，观察HUVECs释放t-PA与PAI-1蛋白及其表达t-PA与PAI-1 mRNA的变化。　　尼古丁诱导血管内皮细胞纤溶功能紊乱的发生机制探讨采用PKC的特异性抑制剂Staurosporine（STS）、ERK1/2特异性抑制剂PD98059处理HUVECs，观察尼古丁诱导的HUVECs释放ET-1、IL-6及t-PA、PAI-1的变化，以及其PKC-α通道蛋白的表达变化与胞膜PKC-α活化与膜转位情况，研究炎症、内皮损伤及PKC-ERK1/2通道蛋白在尼古丁介导的HUVECs纤溶紊乱中的作用。　　辛伐他汀对吸烟介导的内皮细胞纤溶功能紊乱的干预作用研究采用辛伐他汀预处理HUVECs，观察该药对CSE介导HUVECs表达t-PA与PAI-1的影响，探讨辛伐他汀对吸烟所致纤溶功能损害的干预作用。　　4.与国内外同类技术比较：　　吸烟可以损伤血管内皮细胞，导致血管内皮细胞功能障碍，从而增加血栓形成的风险。从文献报道情况来看，目前有关吸烟对内皮细胞凝血纤溶系统功能影响的研究多集中在凝血与血小板功能方面，有关香烟烟雾提取物（CSE）或尼古丁对血管内皮细胞纤溶活性的直接影响报道甚少。经山西省科技情报研究所检索，国内外仅本课题组对此方面进行了探讨。经对比，本项目与已有报道的主要不同之处为：　　①阐明了CSE/尼古丁对HUVECs表达t-PA和PAI-1的作用；　　②探讨析了PKC-α及ERK1/2信号通路在尼古丁介导HUVECs表达t-PA与PAI-1中作用；　　③研究了辛伐他汀对CSE/尼古丁介导的HUVECs纤溶功能抑制的干预作用。　　5.成果的创造性、先进性：　　首次阐明CSE和尼古丁对HUVECs表达t-PA、PAI-1mRNA及蛋白的作用，以及其与实验浓度与时间的关系，为临床研究吸烟所致血栓性疾病提供了实验依据。　　对吸烟诱导血管内皮细胞纤溶功能紊乱的机制进行实验研究，发现PKC-α、ERK1/2信号通路在尼古丁诱导的HUVECs纤溶功能紊乱中发挥作用。　　首次就辛伐他汀对CSE/尼古丁介导的HUVECs纤溶功能抑制的干预作用进行研究，发现辛伐他汀通过下调HUVECs PAI-1 mRNA表达，使PAI-1蛋白合成和释放减少，对CSE或尼古丁介导的血管内皮细胞纤溶抑制具有拮抗作用，为临床治疗吸烟所致血栓性疾病开拓了新的思路。　　6.作用意义：　　由于血管内皮细胞损伤是多种血栓性疾病的始动因素，因此研究吸烟所致血管内皮细胞纤溶功能改变及其发生机制，对于防治动、静脉血栓形成具有一定理论与实际价值，将产生重要的社会效益。

成果名称：	吸烟对血管内皮细胞纤溶活性影响机制探讨及辛伐他汀的干预作用研究	关键词：	吸烟;血管内皮细胞纤溶活性;辛伐他汀
成果类别：	应用技术	一级分类名称：	医学生物工程
二级分类名称：		三级分类名称：
研究起止时间：	2009.01 至2011.06	成果体现形式（应用技术类）：	其他应用技术
成果属性：	国内技术二次开发	成果体现形式（基础理论类）：
技术成熟度：	中期阶段	技术水平：	国际先进
研究形式：	独立研究	学科分类1：	国家标准GB T13745-92《学科分类与代码》
单位名称：	山西医科大学第一医院	学科分类2：
中图分类号1：	中国图书资料分类法（第四版）	所属高新技术类别：	生物、医药和医疗器械
中图分类号2：		课题来源：	其他
应用行业：	卫生、社会保障和社会福利业	课题立项名称：
国家科技计划子类别：		课题立项编号：	0904051
经费实际投入额（万元）：	8.00	评价单位：	山西科技厅
评价形式：	鉴定	应用状态：	稳定应用
评价日期：	2012.01.06	转让范围：	限国内转让
评价证书号：		推荐单位：	太原市科技局
推广形式：	其他	成果登记号：	91420121026
成果简介：	1.任务来源：　　本课题为自选研究项目，主要研究香烟烟雾对血管内皮细胞纤溶活性的影响及其作用机制以及辛伐他汀对上述过程的干预作用，其中部分内容由2009年太原市科技兴市项目“吸烟所致肺血管损害及其干预研究”资助（项目负责人），项目编号0904051。　　2.应用领域和技术原理：　　吸烟对健康的危害性已受到广泛关注，吸烟对机体多系统的损害大多数与血管内皮细胞功能受有关。研究表明，吸烟可通过多种途径影响血管内皮细胞的功能。流行病学资料也表明，吸烟是高血压、冠心病、脑卒中和静脉血栓栓塞症的独立危险因素。因此，研究吸烟对血管内皮的损伤与血栓形成的关系，对于防治血栓性疾病具有重要意义。　　组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)主要由血管内皮细胞合成和分泌。t-PA为纤溶系统的激活剂，它在血浆中的含量和活性直接反映了纤溶系统的功能，并可预测血栓形成的危险程度。PAI-1为t-PA的生理性抑制剂，通过以1：1的比例与t-PA结合使其失去活性，阻止纤溶系统激活，是血栓形成的高风险标志物。t-PA与PAI-1之间的动态平衡对防治血栓形成具有重要作用。多种因素可影响血管内皮细胞的纤溶活性，但有关香烟烟雾提取物（CSE）或尼古丁对血管内皮细胞纤溶活性的直接影响未见报道，本课题对此进行探索性研究。　　蛋白激酶C-α（PKC-α）属PKC亚型中的钙离子依赖型或经典型，是细胞内重要的生物信号转导通道。胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的一员，为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PKC作为ERK的上游信号分子，活化的PKC可激活其下游的ERK，从而实现细胞内信号转导的传递，激活的ERK在细胞的生长、增殖等多种生理功能的调控中发挥重要作用。本课题通过研究PKC-ERK1/2信号通道在尼古丁诱导的内皮细胞纤溶功能紊乱中的作用，探讨吸烟对血管内皮细胞纤溶抑制的作用机制。　　近年来研究发现辛伐他汀除其降脂作用外，还具有内皮保护、抑制炎症因子的释放、降低血小板活性、抑制血小板的聚集等其他多种作用。本课题采用辛伐他汀干预，观察其对CSE或尼古丁介导的HUVECs表达t-PA与PAI-1的影响，探讨辛伐他汀是否对吸烟所致纤溶功能损害具有保护作用，为临床干预吸烟所致血管损害提供实验依据。　　3.性能指标：　　吸烟对血管内皮细胞纤溶平衡影响的实验研究选用原代培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）做为细胞模型，采用不同实验条件的香烟烟雾提取物（CSE）或其主要的有害成分尼古丁刺激HUVECs，观察HUVECs释放t-PA与PAI-1蛋白及其表达t-PA与PAI-1 mRNA的变化。　　尼古丁诱导血管内皮细胞纤溶功能紊乱的发生机制探讨采用PKC的特异性抑制剂Staurosporine（STS）、ERK1/2特异性抑制剂PD98059处理HUVECs，观察尼古丁诱导的HUVECs释放ET-1、IL-6及t-PA、PAI-1的变化，以及其PKC-α通道蛋白的表达变化与胞膜PKC-α活化与膜转位情况，研究炎症、内皮损伤及PKC-ERK1/2通道蛋白在尼古丁介导的HUVECs纤溶紊乱中的作用。　　辛伐他汀对吸烟介导的内皮细胞纤溶功能紊乱的干预作用研究采用辛伐他汀预处理HUVECs，观察该药对CSE介导HUVECs表达t-PA与PAI-1的影响，探讨辛伐他汀对吸烟所致纤溶功能损害的干预作用。　　4.与国内外同类技术比较：　　吸烟可以损伤血管内皮细胞，导致血管内皮细胞功能障碍，从而增加血栓形成的风险。从文献报道情况来看，目前有关吸烟对内皮细胞凝血纤溶系统功能影响的研究多集中在凝血与血小板功能方面，有关香烟烟雾提取物（CSE）或尼古丁对血管内皮细胞纤溶活性的直接影响报道甚少。经山西省科技情报研究所检索，国内外仅本课题组对此方面进行了探讨。经对比，本项目与已有报道的主要不同之处为：　　①阐明了CSE/尼古丁对HUVECs表达t-PA和PAI-1的作用；　　②探讨析了PKC-α及ERK1/2信号通路在尼古丁介导HUVECs表达t-PA与PAI-1中作用；　　③研究了辛伐他汀对CSE/尼古丁介导的HUVECs纤溶功能抑制的干预作用。　　5.成果的创造性、先进性：　　首次阐明CSE和尼古丁对HUVECs表达t-PA、PAI-1mRNA及蛋白的作用，以及其与实验浓度与时间的关系，为临床研究吸烟所致血栓性疾病提供了实验依据。　　对吸烟诱导血管内皮细胞纤溶功能紊乱的机制进行实验研究，发现PKC-α、ERK1/2信号通路在尼古丁诱导的HUVECs纤溶功能紊乱中发挥作用。　　首次就辛伐他汀对CSE/尼古丁介导的HUVECs纤溶功能抑制的干预作用进行研究，发现辛伐他汀通过下调HUVECs PAI-1 mRNA表达，使PAI-1蛋白合成和释放减少，对CSE或尼古丁介导的血管内皮细胞纤溶抑制具有拮抗作用，为临床治疗吸烟所致血栓性疾病开拓了新的思路。　　6.作用意义：　　由于血管内皮细胞损伤是多种血栓性疾病的始动因素，因此研究吸烟所致血管内皮细胞纤溶功能改变及其发生机制，对于防治动、静脉血栓形成具有一定理论与实际价值，将产生重要的社会效益。
联系人：	孙跃忠	成果登记日期：	2012-01-06
联系人email：		单位代码：	91400057
邮政编码222：	030001	联系人电话：	0351-4639759
单位传真：	0351-8263169	单位通讯地址：	山西省太原市解放南路85号
单位所在省市：	山西省	单位电话：	0351-4639021;4639000
转让收入（万元）：	0	单位属性：	医疗机构
合作完成单位：		已转让企业数（个）：	0
成果发布年份：	2012	知识产权形式：
成果完成人：	胡晓芸;李爱民;刘志宏;施熠炜;李菊英;韩葆芬;张晓云;杜艳;扈丽娟;马瑜慧	资源采集日期：	2012-07-20

吸烟对血管内皮细胞纤溶活性影响机制探讨及辛伐他汀的干预作用研究

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