嵌段共聚物可控自组装构筑生物医学功能材料

成果基本信息
关键词：	嵌段共聚物;自组装纳米粒子;高分子纳米胶束;生物医学功能材料
成果类别：		技术成熟度：
体现形式（基础理论类）：		体现形式（应用技术类）：	无
成果登记号：	360-18-10310764	资源采集日期：	2019-03-15

研究情况
单位名称：	南开大学	技术水平：
评价证书号：		评价单位：	国家自然科学基金委员会
评价日期：	2015.12.31	评价证书号：

转化情况
转让范围：		推广形式：	无
已转让企业数（个）：	0

联系方式
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成果简介
本项目是在多个国家自然科学基金支持下完成的，其中包括重大、重点、杰出青年和面上基金等。本项目主要利用高分子链的结构可控性和环境响应性，设计制备了表面形态、结构可控的嵌段共聚物自组装纳米粒子，并以其作为纳米药物载体和人工分子伴侣，系统开展了药物投递、调控蛋白质折叠等方面的研究工作，取得了一系列重要研究成果。　　1、嵌段共聚物可控自组装规模化制备：嵌段共聚物自组装是制备高分子纳米胶束主要手段之一。在两亲性嵌段共聚物简单溶液自组装基础上，进一步利用链段的环境敏感性，实现嵌段共聚物自组装过程和纳米胶束形态、结构的控制，具有非常重要的理论意义和应用价值。我们利用高分子链的结构精确可控性和环境响应性，使两种嵌段共聚物进行可控复合自组装，得到混合壳层复合胶束；通过环境刺激使胶束表面的一种链段变为疏水性，收缩塌陷在复合胶束核的表面，开创性地制备了具有表面微相分离结构和可调通道的复合胶束；通过改变胶束表面两种链段的比例和相互作用，实现了胶束表面形态和结构的精确调控。采用非均相可控自由基聚合，包括RAFT乳液聚合和RAFT分散聚合，实现了高浓度（至50%）的嵌段共聚物胶束的原位合成和规模化制备。通过调整聚合溶剂的极性、大分子连转移剂/引发剂的链长和复配、疏溶剂嵌段的聚合度、聚合体系的固含量等参数，实现了对嵌段共聚物胶束的尺寸和形态的精密调控，建立了可控、原位合成高浓度的嵌段共聚物胶束有效方法。　　2、自适应纳米药物递送系统：基于嵌段共聚物自组装复合胶束，开展了其作为纳米药物系统的研究，解决了相关领域中的多个科学难题。针对纳米药物载体应用于抗肿瘤治疗时面临着血液长循环与肿瘤细胞摄取之间的矛盾问题，设计制备了基于PEG/聚（b-氨基酯）（PAE）的表面自适应复合壳层胶束（MSMs）作为抗肿瘤药物投递平台，既显著延长了载体的血液循环时间，又获得了增强的肿瘤细胞摄取效果，从而有效解决了血液长循环与肿瘤细胞摄取之间的矛盾。将含有苯硼酸的嵌段共聚物与糖基功能化聚合物进行复合组装，制备了对生理血糖浓度变化具有良好响应性的复合胶束，在生理条件下实现了对胰岛素的葡萄糖响应性自调节释放。多酶协同催化在生命过程与生命活动中起着至关重要的作用。将两种或多种功能互补的酶进行组装，并用聚合物包裹形成纳米胶囊，得到了具有特殊功能的纳米复合酶。与单一酶相比，纳米复合酶表现出更高的催化效率和更好的稳定性。更重要的是共存的酶会表现出功能互补性和级联催化效果，即由一种酶催化产生的有毒中间产物会立即被另外一种酶清除。例如，含有酒精氧化酶和过氧化氢酶的纳米复合酶能够有效降低醉酒小鼠血液中的酒精浓度，避免过氧化氢毒性。这种纳米复合酶有望作为解酒剂，并可用于预防酒精中毒，防止饮酒过度导致的肝脏受损。针对多肽及蛋白质药物的投递面临的诸多问题，即如何有效保持药物的稳定性和活性，增强目标细胞和组织对药物的吸收能力，用于口服时如何避免胃酸及消化酶的降解破坏作用等，我们设计制备了高效、可行的转录因子（TF）投递系统，巧妙地利用了蛋白质和DNA之间的生物分子识别作用、金刚烷和环糊精分子之间的主客体识别作用以及静电相互作用，实现了自组装纳米载体对原始转录因子的包载和高效投递。相对于目前最常用的细胞穿透肽重组转录因子，该体系可以获得5倍以上的投递效率，并可最大程度保持转录因子自身的活性。　　3、自组装分子伴侣调控蛋白质折叠：在恶劣环境条件下，蛋白质的立体结构会遭到改变和破坏，从而导致其生物活性丧失，即变性。在生物体内，分子伴侣能够可逆地与未折叠肽段的疏水部分结合，防止错误折叠，并与错误折叠的肽段结合，诱导其正确折叠。我们以具有表面微相分离结构的混合壳层复合胶束模拟天然分子伴侣的结构与功能，使其在高温下通过疏水作用吸附热变性蛋白分子链，避免其相互聚集，而在低温时又将吸附的蛋白分子释放出来，从而实现了高效复性。这种方法在纠正生物工程和药物治疗中蛋白质的错误表达方面有潜在的应用价值。以这种复合胶束作为人工分子伴侣，研究了调控Aβ蛋白的聚集行为。结果表明，复合胶束能够有效抑制Aβ聚集，并促进Aβ聚集体降解，从而有利于体内Aβ稳态平衡的恢复。这对于治疗阿尔兹海默症具有非常重要的指导意义。　　基于本项目研究，已发表SCI论文193篇，总共他引3446次，其中在国际权威杂志Nat. Nanotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.等发表高水平研究论文5篇，受邀为Accounts Chem. Res.撰写研究综述；申请发明专利16项，其中已授权8项；在国内外重要学术会议作邀请报告50余次；已培养39名博士和67名硕士毕业生，在功能高分子领域做出了开创性贡献。

成果名称：	嵌段共聚物可控自组装构筑生物医学功能材料	关键词：	嵌段共聚物;自组装纳米粒子;高分子纳米胶束;生物医学功能材料
成果类别：		一级分类名称：	医学生物工程
二级分类名称：		三级分类名称：
研究起止时间：	1999.01 至2015.12	成果体现形式（应用技术类）：	无
成果属性：		成果体现形式（基础理论类）：
技术成熟度：		技术水平：
研究形式：		学科分类1：
单位名称：	南开大学	学科分类2：
中图分类号1：		所属高新技术类别：
中图分类号2：		课题来源：
应用行业：		课题立项名称：
国家科技计划子类别：		课题立项编号：	91127045
经费实际投入额（万元）：	1263.00	评价单位：	国家自然科学基金委员会
评价形式：	无	应用状态：	无
评价日期：	2015.12.31	转让范围：
评价证书号：		推荐单位：	南开大学
推广形式：	无	成果登记号：	360-18-10310764
成果简介：	本项目是在多个国家自然科学基金支持下完成的，其中包括重大、重点、杰出青年和面上基金等。本项目主要利用高分子链的结构可控性和环境响应性，设计制备了表面形态、结构可控的嵌段共聚物自组装纳米粒子，并以其作为纳米药物载体和人工分子伴侣，系统开展了药物投递、调控蛋白质折叠等方面的研究工作，取得了一系列重要研究成果。　　1、嵌段共聚物可控自组装规模化制备：嵌段共聚物自组装是制备高分子纳米胶束主要手段之一。在两亲性嵌段共聚物简单溶液自组装基础上，进一步利用链段的环境敏感性，实现嵌段共聚物自组装过程和纳米胶束形态、结构的控制，具有非常重要的理论意义和应用价值。我们利用高分子链的结构精确可控性和环境响应性，使两种嵌段共聚物进行可控复合自组装，得到混合壳层复合胶束；通过环境刺激使胶束表面的一种链段变为疏水性，收缩塌陷在复合胶束核的表面，开创性地制备了具有表面微相分离结构和可调通道的复合胶束；通过改变胶束表面两种链段的比例和相互作用，实现了胶束表面形态和结构的精确调控。采用非均相可控自由基聚合，包括RAFT乳液聚合和RAFT分散聚合，实现了高浓度（至50%）的嵌段共聚物胶束的原位合成和规模化制备。通过调整聚合溶剂的极性、大分子连转移剂/引发剂的链长和复配、疏溶剂嵌段的聚合度、聚合体系的固含量等参数，实现了对嵌段共聚物胶束的尺寸和形态的精密调控，建立了可控、原位合成高浓度的嵌段共聚物胶束有效方法。　　2、自适应纳米药物递送系统：基于嵌段共聚物自组装复合胶束，开展了其作为纳米药物系统的研究，解决了相关领域中的多个科学难题。针对纳米药物载体应用于抗肿瘤治疗时面临着血液长循环与肿瘤细胞摄取之间的矛盾问题，设计制备了基于PEG/聚（b-氨基酯）（PAE）的表面自适应复合壳层胶束（MSMs）作为抗肿瘤药物投递平台，既显著延长了载体的血液循环时间，又获得了增强的肿瘤细胞摄取效果，从而有效解决了血液长循环与肿瘤细胞摄取之间的矛盾。将含有苯硼酸的嵌段共聚物与糖基功能化聚合物进行复合组装，制备了对生理血糖浓度变化具有良好响应性的复合胶束，在生理条件下实现了对胰岛素的葡萄糖响应性自调节释放。多酶协同催化在生命过程与生命活动中起着至关重要的作用。将两种或多种功能互补的酶进行组装，并用聚合物包裹形成纳米胶囊，得到了具有特殊功能的纳米复合酶。与单一酶相比，纳米复合酶表现出更高的催化效率和更好的稳定性。更重要的是共存的酶会表现出功能互补性和级联催化效果，即由一种酶催化产生的有毒中间产物会立即被另外一种酶清除。例如，含有酒精氧化酶和过氧化氢酶的纳米复合酶能够有效降低醉酒小鼠血液中的酒精浓度，避免过氧化氢毒性。这种纳米复合酶有望作为解酒剂，并可用于预防酒精中毒，防止饮酒过度导致的肝脏受损。针对多肽及蛋白质药物的投递面临的诸多问题，即如何有效保持药物的稳定性和活性，增强目标细胞和组织对药物的吸收能力，用于口服时如何避免胃酸及消化酶的降解破坏作用等，我们设计制备了高效、可行的转录因子（TF）投递系统，巧妙地利用了蛋白质和DNA之间的生物分子识别作用、金刚烷和环糊精分子之间的主客体识别作用以及静电相互作用，实现了自组装纳米载体对原始转录因子的包载和高效投递。相对于目前最常用的细胞穿透肽重组转录因子，该体系可以获得5倍以上的投递效率，并可最大程度保持转录因子自身的活性。　　3、自组装分子伴侣调控蛋白质折叠：在恶劣环境条件下，蛋白质的立体结构会遭到改变和破坏，从而导致其生物活性丧失，即变性。在生物体内，分子伴侣能够可逆地与未折叠肽段的疏水部分结合，防止错误折叠，并与错误折叠的肽段结合，诱导其正确折叠。我们以具有表面微相分离结构的混合壳层复合胶束模拟天然分子伴侣的结构与功能，使其在高温下通过疏水作用吸附热变性蛋白分子链，避免其相互聚集，而在低温时又将吸附的蛋白分子释放出来，从而实现了高效复性。这种方法在纠正生物工程和药物治疗中蛋白质的错误表达方面有潜在的应用价值。以这种复合胶束作为人工分子伴侣，研究了调控Aβ蛋白的聚集行为。结果表明，复合胶束能够有效抑制Aβ聚集，并促进Aβ聚集体降解，从而有利于体内Aβ稳态平衡的恢复。这对于治疗阿尔兹海默症具有非常重要的指导意义。　　基于本项目研究，已发表SCI论文193篇，总共他引3446次，其中在国际权威杂志Nat. Nanotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.等发表高水平研究论文5篇，受邀为Accounts Chem. Res.撰写研究综述；申请发明专利16项，其中已授权8项；在国内外重要学术会议作邀请报告50余次；已培养39名博士和67名硕士毕业生，在功能高分子领域做出了开创性贡献。
联系人：	王冰	成果登记日期：	2018-07-10
联系人email：		单位代码：	91200026
邮政编码222：	300071	联系人电话：	022-85358852
单位传真：		单位通讯地址：	天津市海河教育园同砚路38号南开大学综合业务西楼405室
单位所在省市：		单位电话：	022-85358404;23508852
转让收入（万元）：	0	单位属性：
合作完成单位：		已转让企业数（个）：	0
成果发布年份：	2018	知识产权形式：
成果完成人：	史林启;张望清;马如江;刘阳;张珍坤	资源采集日期：	2019-03-15

嵌段共聚物可控自组装构筑生物医学功能材料

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