海洋生物制药的研究现状及展望

海洋生物是巨大的生物资源库，具有许多结构新颖、活性奇特的化合物^[1]，其中许多化合物如抗肿瘤、抗病毒、抗感染、抗血脂与降胆甾醇物质、降血压物质、海洋生物毒素等生物活性物质正是人类渴望获得的，这些生物活性物质对开发新药具有巨大的研究和使用价值。近年来，随着海洋开发步伐的加快和现代生物技术的广泛应用，海洋生物活性物质的研究已涉及到生物、医药、化学等多方面的知识和技术，从海洋生物中发现活性天然产物，并将其开发成新型药物已经得到了研究人员的普遍重视^[2]，海洋生物制药已成为一个崭新的领域，有着广阔的研究和市场前景。

一、海洋生物制药的研究现状

目前已经从各类海洋生物中发现了3万种以上的活性物质，在此基础上研究开发出了许多海洋生物药物，其主要药理作用包括抗肿瘤、防治心脑血管疾病 、抗艾滋病、抗菌、抗病毒、延缓衰老及免疫调节功能等。现已开发的海洋药物^[3]已在治疗癌症、艾滋病、心脑血管病、早老年痴呆症等一些至今仍困扰人类的疾病方面显示出巨大的潜力。目前，海洋药物研究的重点领域有：

1、抗肿瘤海洋药物的研究

海洋抗肿瘤药物的研究在海洋药物研究中一直起着主导作用。癌症是对人类威胁最大的疾病之一，从海洋生物中获得的抗癌活性物质或对其结构改造所得的化合物，可被制成毒性低、疗效高的治疗药物。因此，海洋药物已成为寻找新的抗癌药物的一个最有希望的药源。据报告显示，现已发现海洋生物提取物中至少有 10％具有抗肿瘤活性，现已分离到的具有抗癌活性的物质包括从海绵、海鞘、软珊瑚、海兔等海洋生物中得到的尿苷、酰胺类、聚醚类、萜类、大环内脂、环肽、直链肽等多种化合物。目前至少已有10种以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。因此，扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。

2、心脑血管系统海洋药物的研究

目前已研究出多种海洋药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，主要以多糖、毒素和多不饱和脂肪酸居多。如高度不饱和脂肪酸，其主要活性成分有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），主要存在于海洋鱼类、贝类和藻类，特别是单细胞藻类含有丰富的EPA和DHA，这两种脂肪酸都具有降低血压，降低高脂血症患者血浆中的三酰甘油（甘油三酯）、低密度脂蛋白和胆固醇，降低血小板凝聚，增加血凝时间等功能，这种高度不饱和脂肪酸是近年来研究和应用较多的。还有多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。

3、抗菌、抗病毒海洋药物的研究

与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，其微生物提取物或其细胞外产物都有抗微生物（包括细菌、真菌、微藻和原生动物）活性。日本学者发现约27％的海洋微生物代谢产物具有抗菌活性。近年来，从海洋生物中发现了大量具有抗细菌和真菌的化合物，包括脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸、苯酚类、溴苯酚类、碳水化合物、N-糖苷、肽、多糖、β-胡萝卜素等，这些化合物有的可能作为先导化合物，研制新的抗微生物药物，有的可能在农业上得到应用，如从蓝细菌中分离出来的具有抗水稻胚胞和小麦锈斑病的活性物质。此外，从海绵、珊瑚、海鞘、凹顶藻等海洋生物中分离到的一些萜类、核苷类、多糖类、生物碱类和其他含氮化合物，都不同程度地显示出抗病毒活性。

4、消化系统海洋药物的研究

如多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为“胃可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床已取得较好效果。

5、消炎镇痛海洋药物的研究

从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶 A2 抑制剂，在上世纪 80 年代中期已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。

6、泌尿系统海洋药物的研究

褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为“肾海康” 。

7、免役调节作用海洋药物的研究

海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。

8、其他海洋药物的研究

其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋是新种属微生物的生存繁衍地，从众多的新种属微生物中，可以培养出一系列高效的抗菌药物，如来源于多种链霉菌的Teleocidin 即为一种强抗菌药物。海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。

从海洋生物中发现的大量活性天然成分，有的可以直接进入新药的研究开发，但有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题。因此，需要将这些活性成分作为先导化合物进一步进行结构优化，如结构修饰和结构改造，以期获得活性更高、毒性更小的新的化学成分。不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。寻找经济的、人工的、对环境无破坏的药源已成为海洋药物开发的紧迫课题。采用化学合成的方法进行化合物的全合成是解决药源问题的一个重要手段，已有不少海洋活性天然产物实现了全合成，如草苔虫内酯和海鞘素B均已成功地进行了全合成，由于不少成分结构非常复杂，要进行全合成，难度大、成本高，不易形成产业化。

目前，海洋生物制药主要通过海洋药物基因工程，包括：(1)将海洋药物基因转入陆地生物中表达；(2)将来自陆地的药物基因转入海洋生物中表达；(3)将海洋药物基因转入海水养殖生物中表达^[4]。目前的热点集中在海洋活性天然产物的研究及新药研究、海洋多糖的研究及新药开发、海洋微生物的研究及新药开发和海洋生物基因工程技术的研究等四个方面。但我国海洋生物制药产业仍存在以下问题：1.研发费用与能力不足。2.技术兼经营型人才与专业型人才缺乏。3.缺乏海洋生物制药产业化的有效机制。

二、海洋生物制药的研究展望

二十一世纪的海洋生物技术，经历近半个世纪的探索和发展，已经获得了许多宝贵的经验积累和丰富的研究资料，将向着水产养殖、天然产物获取和新能源开发3个方向发展^[5]。海洋生物技术的兴起，再加上现代的化学研究方法与多种生物技术越来越紧密地结合，这大大繁荣了海洋药物的研究与开发。

在未来的很长一段时间内，海洋生物制药的主要发展方向有：(1)增强海洋天然产物的活性；(2)加强海洋微生物药物的开发；(3)开发海洋生物细胞工程药物；(4)开发海洋生物基因工程药物。当前，我国海洋生物产业发展正处于由起步向全面迈入产业化崛起的关键时期，应在资金和技术两方面加大投入，保障其持续发展。在增加政府公共投入的基础上，可吸引社会风险投资，支持企业产品研发，同时提升企业自主研发能力，逐步形成以市场为导向、企业为主体、高校和科研院所为支撑、其他社会资源为补充的技术创新体系。高度重视人才的培养和引进、加强官、产、学、研相结合的方式，促进我国海洋生物制药产业的快速发展，为人类的健康、作出贡献，使海洋生物制药产业在我国经济乃至世界经济中占有一席之地。预计我国未来还将形成深海养殖产业、生物资源评价和保护产业、海洋鱼类疫苗产业等新型的海洋生物产业，因此，海洋生物产业将成为未来中国生物产业发展的重点领域之一。

从和谐发展的角度看，我们在看到海洋药物的巨大潜力的同时，也应注意避免海洋生态系统被破坏。现代生物技术应用于海洋药物的研究，使生物技术制药进入一个新的时代，为海洋科学和制药产业的发展以及人类可持续地开发海洋资源开辟了新的道路。

参考文献：

[1] 相建海.跨越新世纪的海洋生物高技术前沿.高技术通讯,2000，10(7)：1—4.

[2］关美君，林文翰,丁源.海洋药物-二十一世纪中国药学研究的新热点.中国海洋药物,200l，20(1)：1—5.

[3] 罗素兰,张本,长孙东亭等.海洋药物研究新进展及其开发战略.海南大学学报:自然科学版,2003,21(4)：365—370.

[4] Morc0s N C．Phycocyamin laser activation cytotoxic effect and uptake in human atheresclerotie plaque．Lasers Surg Med ．1988．8 (1)：7—10.

[5] Luiten E E M，Akkennan I，Koulman A，et a1．Realizing the promises of marine biotec hnology. Biomolecular Engineering，2003．20(4 -6)：429—439.