| 任务来源：
转beta2肾上腺素受体基因治疗心力衰竭的应用基础研究（国家自然科学基金，30572073）
鸢尾黄素电子等排体的全合成及其抗肝纤维化的研究（国家自然科学基金，30772627）
甲硝唑黄酮复合物作为新型抗幽门螺杆菌先导药物的研究（江苏省自然科学基金，BK2009239）
应用领域：
药物化学
技术原理：
建立过度表达β2-AR基因的转基因动物模型，观察选择性β2-AR拮抗剂ICI118,551在反向激动剂浓度下作用于单个心肌细胞的基
础收缩改变和白喉毒素灭活Gi蛋白后心肌细胞β-AR的反应性变化。
针对抗菌作用的靶点FabH，设计合成多系列不同种的衍生物。针对脲酶，以水杨酸类化合物与甲硝唑通过烷基连接获得新颖抑制
剂。以 EGFR为靶点，制备噻唑类衍生物。
设计并合成多个西弗碱-Zn2+金属配合物作为黄嘌呤抑制剂，筛选出活性最好的化合物。
分别评估AT-1015和盐酸沙格雷酯对心脏冠状动脉的收缩和舒张的抑制效能。
性能指标：
ICI118,551在Gi偶联β2-AR时作为一种激动剂，产生直接的负性肌力作用。β2-ARs存在的情况下，Gi的增加（心衰病人心脏，转基因小鼠心脏）易于表现负性肌力的影响。
设计并合成了缩氨酸西弗碱类、白杨素类、烯胺类和噻唑羧酸类多个对FabH抑制效果明显的高活性功能分子。
设计并合成了多个西弗碱-Zn2+金属配合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性均超过阳性对照异嘌呤醇。
AT-1015对心脏冠状动脉收缩和舒张具有特殊调节作用，是一个新型5-HT2受体非竞争性拮抗药物。盐酸沙格雷酯对冠状动脉血管上5-HT2A受体亚型具有远超于同类药物的选择性、高亲和力的特点。
与国内外同类技术比较：
通过对国内外相关数据库文献及相关网络资源检索，在检索范围内，得出如下结论：
(1)采用心衰病人心脏移植后的心肌细胞，观察ICI 118,551对左室心肌组织的负性肌力作用的信号转导机制，国内外仅见本课题
组报道。(2)基于酶抑制剂设计合成具有靶向性的抗菌、抗癌活性药物β-酮酰基-酰基运载蛋白合成酶、甲硝唑类新型脲酶等多种
酶抑制剂的新颖结构分子及其活性研究，国内外仅见本课题组报道。(3)设计合成的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂西弗碱金属配合物及
其活性研究，国内外仅见本课题组报道。(4)冠心病治疗新药AT-1015和盐酸沙格雷酯对心脏冠状动脉收缩和舒张的独特调节作
用的研究，国内外仅见本课题组报道。
成果的创造性、先进性：
国际上首次采用心衰病人心脏移植后的心肌细胞，观察β2-AR抑制剂ICI118,551对左室心肌组织的负性肌力作用的信号转导机制。发现ICI118,551在Gi偶联β2-AR时作为一种激动剂，产生直接的负性肌力作用。β2-ARs存在的情况下，Gi的增加（心衰病人心脏，转基因小鼠心脏）易于表现负性肌力的影响。
国际上首次以价廉、高活性、低毒的水杨酸类化合物与甲硝通过烷基连接获得新颖结构功能分子，并经体外抑制幽门螺旋杆菌脲酶活性筛选，从中选出低毒高效的先导化合物，其脲酶抑制活性大大强于阳性对照醋羟胺酸。
国际上创新性设计并合成多个西弗碱-Zn2+金属配合物作为黄嘌呤抑制剂，筛选出活性最好的化合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性超过阳性对照。
发现AT-1015是一个新型5-HT2受体非竞争性拮抗药物。发现盐酸沙格雷酯对冠状动脉血管上5-HT2A受体亚型具有远超于同类药物的选择性、高亲和力的特点。
作用意义：
在现有药物的基本骨架上进行结构改造，以疾病相关的重要酶为靶点进行抑制剂的设计与合成，得到多系列新型功能分子，测定理化性质和体内外活性，以多种活性数据为依据获得活性构效关系，在细胞和分子水平检测药物的活性效能，为药物开发和应用提供了有效的理论依据。
应用前景：
为具有生物活性新型物质的设计、合成与利用以及相关新药的研发和医学临床应用指导等提供了新的理论研究基础和实验依据。 |
