粘细菌来源的抗肿瘤活性物质的提取纯化及结构分析

成果基本信息
关键词：	粘细菌;抗肿瘤活性物质;提取;纯化;结构分析
成果类别：	基础理论	技术成熟度：
体现形式（基础理论类）：	论文	体现形式（应用技术类）：	无
成果登记号：	20121702	资源采集日期：	2013-02-20

研究情况
单位名称：	河北大学	技术水平：	国际先进
评价证书号：	冀科成转鉴字[2012]第6-002号	评价单位：	河北省科技成果转化服务中心
评价日期：	2012.06.29	评价证书号：	冀科成转鉴字[2012]第6-002号

转化情况
转让范围：		推广形式：	无
已转让企业数（个）：	0

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成果简介
本项目旨在建立对已获得的易培养的粘细菌所产生的抗肿瘤生物活性产物进行分离、纯化的方法，并对纯化后得到的活性化合物进行结构分析、体内外抑瘤试验、小鼠荷瘤生存期的测定及活性机制的研究，以期得到新颖结构的抗肿瘤的候选化合物或先导化合物，为具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物的研究提供具有潜在应用前景的活性菌株，同时也为微生物来源的药物研究奠定坚实的技术基础。　　（1）对已获得的活性最好的3株具抗肿瘤活性的粘细菌所产生的生物活性物质采用制备型的高效液相色谱法进行活性产物的纯化制备，建立了有效的高效液相色谱的分离条件，提纯得到7个具有活性的化合物。　　（2）通过体外抑瘤活性测定结果表明：　　A、菌株91018发酵产物分离得到的两个化合物对人宫颈癌细胞Hela和人乳腺癌细胞MCF-7两种肿瘤细胞模型的抑制实验结果表明：当剂量为100μg/mL时，91018-1对人宫颈癌细胞和人乳腺癌细胞的抑制率分别为69.19﹪和22.59﹪；91018-2对两种肿瘤细胞的抑制率分别为54.76﹪和57.12﹪。　　B、通过对菌株92152各组分抑制乳腺癌MCF-7细胞活性测定结果的分析发现，组分92152-1对乳腺癌MCF-7呈现出一定的抑制作用。在浓度为500μg/mL时对MCF的抑制率达到49.26﹪，且在高浓度时对MRC细胞的杀伤力较小，为26.51﹪。　　92152-2对MCF的抑制效果也较为明显，且浓度和抑制率之间存在较好的量效关系，随着样品浓度的增大，对乳腺癌MCF-7细胞的抑制率也增大。当样品浓度达到1000μg/mL时，抑制率达到66.98﹪。此外，92152-2对正常MRC细胞的毒性较小，在同样条件下抑制率为23.14﹪，表明92152-2在一定的浓度范围内对乳腺癌细胞具有选择性的抑制作用，显示出一定的应用开发前景。　　C、菌株93431发酵产物分离得到三个化合物，93431-2、93431-3在100μg/mL浓度时作用24h，对MRC细胞抑制率分别为5.08﹪、12.47﹪，显示出对人正常细胞较低的细胞毒活性，但这两种组分对MCF-7乳腺癌细胞的抑制作用并不明显，在同样条件下，对MCF-7的抑制率分别为6.15﹪、18.54﹪。而93431-1对MCF-7则细胞显示出较强的抑制作用，在100μg/mL作用24h，抑制率达到51.65﹪，且对MRC的细胞毒活性较低，在同样条件下，对MRC细胞的抑制率仅为17.54﹪。　　（3）体内抑瘤实验结果表明：化合物91018-1在低浓度下具有较好的抑瘤作用，样品组生长发育正常，与阴性对照组相比体征、体重没有明显差异，显示出对小鼠较低的毒副作用；并对其抗肿瘤活性机制进行研究表明其诱导细胞凋亡通过P53正调控产生，阻止了DNA合成。　　（4）综合利用质谱(ESI)、氢核磁(1H-NMR)、碳核磁(13C-NMR)、二维谱图(DEPT)等现代波谱技术，对7种化合物进行结构分析，结果表明化合物91018-1分子量为487.68，分子式为C25H33O3N3S2，其分子结构命名为4-(6-carbamoyl-3，5-dimethoxy-4-methylhexa-1E，5E-dienyl)-2“-(1，6-dimethylhepta-2E，4E-dienyl)-2，4”-bithizole，为一已知化合物粘噻唑。化合物92152-2分子量为244，为一环二肽（cyclo[pro-phe]）化合物3-苄基吡咯并哌嗪-2，5-二酮，未见有从粘细菌中分离得到cyclo[pro-phe]的报导。环二肽在化学上属于二酮哌嗪类化合物，由于其稳定的六元环结构，分子多样性等优点，使得环二肽类化合物，成为药物化学中的一个重要的药效团，但cyclo[pro-phe]在抗肿瘤活性方面研究不多，有必要对其抗肿瘤机理做进一步研究。

成果名称：	粘细菌来源的抗肿瘤活性物质的提取纯化及结构分析	关键词：	粘细菌;抗肿瘤活性物质;提取;纯化;结构分析
成果类别：	基础理论	一级分类名称：	生物制药
二级分类名称：		三级分类名称：
研究起止时间：	2009.01 至2011.12	成果体现形式（应用技术类）：	无
成果属性：		成果体现形式（基础理论类）：	论文
技术成熟度：		技术水平：	国际先进
研究形式：	独立研究	学科分类1：	国家标准GB T13745-92《学科分类与代码》
单位名称：	河北大学	学科分类2：
中图分类号1：	中国图书资料分类法（第四版）	所属高新技术类别：
中图分类号2：		课题来源：	地方计划
应用行业：	制造业	课题立项名称：
国家科技计划子类别：		课题立项编号：	09966430D
经费实际投入额（万元）：	10.00	评价单位：	河北省科技成果转化服务中心
评价形式：	验收	应用状态：	无
评价日期：	2012.06.29	转让范围：
评价证书号：	冀科成转鉴字[2012]第6-002号	推荐单位：	河北大学
推广形式：	无	成果登记号：	20121702
成果简介：	本项目旨在建立对已获得的易培养的粘细菌所产生的抗肿瘤生物活性产物进行分离、纯化的方法，并对纯化后得到的活性化合物进行结构分析、体内外抑瘤试验、小鼠荷瘤生存期的测定及活性机制的研究，以期得到新颖结构的抗肿瘤的候选化合物或先导化合物，为具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物的研究提供具有潜在应用前景的活性菌株，同时也为微生物来源的药物研究奠定坚实的技术基础。　　（1）对已获得的活性最好的3株具抗肿瘤活性的粘细菌所产生的生物活性物质采用制备型的高效液相色谱法进行活性产物的纯化制备，建立了有效的高效液相色谱的分离条件，提纯得到7个具有活性的化合物。　　（2）通过体外抑瘤活性测定结果表明：　　A、菌株91018发酵产物分离得到的两个化合物对人宫颈癌细胞Hela和人乳腺癌细胞MCF-7两种肿瘤细胞模型的抑制实验结果表明：当剂量为100μg/mL时，91018-1对人宫颈癌细胞和人乳腺癌细胞的抑制率分别为69.19﹪和22.59﹪；91018-2对两种肿瘤细胞的抑制率分别为54.76﹪和57.12﹪。　　B、通过对菌株92152各组分抑制乳腺癌MCF-7细胞活性测定结果的分析发现，组分92152-1对乳腺癌MCF-7呈现出一定的抑制作用。在浓度为500μg/mL时对MCF的抑制率达到49.26﹪，且在高浓度时对MRC细胞的杀伤力较小，为26.51﹪。　　92152-2对MCF的抑制效果也较为明显，且浓度和抑制率之间存在较好的量效关系，随着样品浓度的增大，对乳腺癌MCF-7细胞的抑制率也增大。当样品浓度达到1000μg/mL时，抑制率达到66.98﹪。此外，92152-2对正常MRC细胞的毒性较小，在同样条件下抑制率为23.14﹪，表明92152-2在一定的浓度范围内对乳腺癌细胞具有选择性的抑制作用，显示出一定的应用开发前景。　　C、菌株93431发酵产物分离得到三个化合物，93431-2、93431-3在100μg/mL浓度时作用24h，对MRC细胞抑制率分别为5.08﹪、12.47﹪，显示出对人正常细胞较低的细胞毒活性，但这两种组分对MCF-7乳腺癌细胞的抑制作用并不明显，在同样条件下，对MCF-7的抑制率分别为6.15﹪、18.54﹪。而93431-1对MCF-7则细胞显示出较强的抑制作用，在100μg/mL作用24h，抑制率达到51.65﹪，且对MRC的细胞毒活性较低，在同样条件下，对MRC细胞的抑制率仅为17.54﹪。　　（3）体内抑瘤实验结果表明：化合物91018-1在低浓度下具有较好的抑瘤作用，样品组生长发育正常，与阴性对照组相比体征、体重没有明显差异，显示出对小鼠较低的毒副作用；并对其抗肿瘤活性机制进行研究表明其诱导细胞凋亡通过P53正调控产生，阻止了DNA合成。　　（4）综合利用质谱(ESI)、氢核磁(1H-NMR)、碳核磁(13C-NMR)、二维谱图(DEPT)等现代波谱技术，对7种化合物进行结构分析，结果表明化合物91018-1分子量为487.68，分子式为C25H33O3N3S2，其分子结构命名为4-(6-carbamoyl-3，5-dimethoxy-4-methylhexa-1E，5E-dienyl)-2“-(1，6-dimethylhepta-2E，4E-dienyl)-2，4”-bithizole，为一已知化合物粘噻唑。化合物92152-2分子量为244，为一环二肽（cyclo[pro-phe]）化合物3-苄基吡咯并哌嗪-2，5-二酮，未见有从粘细菌中分离得到cyclo[pro-phe]的报导。环二肽在化学上属于二酮哌嗪类化合物，由于其稳定的六元环结构，分子多样性等优点，使得环二肽类化合物，成为药物化学中的一个重要的药效团，但cyclo[pro-phe]在抗肿瘤活性方面研究不多，有必要对其抗肿瘤机理做进一步研究。
联系人：	秦新英	成果登记日期：	2012-07-06
联系人email：		单位代码：	91300035
邮政编码222：	071002	联系人电话：	0312-5079483
单位传真：	0312-5015607	单位通讯地址：	河北省保定市五四东路180号
单位所在省市：	河北省	单位电话：	0312-5079370;5079482
转让收入（万元）：	0	单位属性：	大专院校
合作完成单位：		已转让企业数（个）：	0
成果发布年份：	2012	知识产权形式：
成果完成人：	张利平;陈川;张秀敏;曹志然;郭立格;石楠;汤晖;杨润蕾	资源采集日期：	2013-02-20

粘细菌来源的抗肿瘤活性物质的提取纯化及结构分析

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