新型含有生物黏附性和酶抑制活性两亲性高分子的合成及其在鼻腔给药中的应用

成果基本信息
关键词：	生物黏附性;酶抑制活性;鼻腔给药;生物大分子药物;鼻腔黏膜
成果类别：	基础理论	技术成熟度：
体现形式（基础理论类）：	论文	体现形式（应用技术类）：	无
成果登记号：	津20121419	资源采集日期：	2013-02-20

研究情况
单位名称：	南开大学	技术水平：	国际先进
评价证书号：		评价单位：	国家自然科学基金委员会
评价日期：	2012.04.20	评价证书号：

转化情况
转让范围：		推广形式：	无
已转让企业数（个）：	0

联系方式
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成果简介
近年来，生物大分子药物得到迅速发展，但其制剂的发展相对滞后，目前临床上主要采用注射给药，但长期注射给患者带来痛苦与不便，因此发展其它给药途径尤为重要。由于生物大分子药物受胃肠道中多种酶的降解及肝脏首过效应的影响，致使其生物利用度降低或丧失，所以非口服给药途径而备受关注。由于鼻腔独特的生理特点备受研究者青睐，但因鼻腔的纤毛清除机制和酶的降解，致使该类药物的生物利用度低，为了改善其吸收，常使用一些吸收促进剂（环糊精、壳聚糖和磷脂等）和酶抑制剂，而这些辅料对鼻腔粘膜具有损害作用。因此，如何提高生物大分子药物的生物利用度一直是研究者攻克的难点。我们结合现实应用中存在的问题，从跨膜转运载体入手，赋予其具有粘膜穿透力和/或抑制酶活性的特征，对生物大分子药物粘膜给药系统的进行创新性探索。基于此，我们运用ATRP、RAFT、开环聚合和自由基聚合等合成技术制备出基于苯硼酸的生物粘附性和酶抑制活性含糖共聚物，如（聚丙烯酸-co-聚丙烯酰胺基苯硼酸）-b-（聚丙烯酰基乙二醇基半乳糖）-b-（聚丙烯酸-co-聚丙烯酰胺基苯硼酸）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）/聚（2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）-ran-聚（葡萄糖基马来酰胺）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）-ran-聚（2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯）和粘附性超支化聚缩水甘油醚的共聚物等；基于苯硼酸基团与糖分子中羟基间的特殊相互作用或其他相互作用，运用纳米技术或自组装方法制备其载药纳米粒，且该纳米粒对蛋白多肽类药物具有较高载药能力，可高达10%以上；含有苯硼酸的共聚物对丝氨酸蛋白酶有显著抑制作用，且随着聚合物中苯硼酸含量增加对酶抑制能力增强；该类聚合物纳米粒对粘蛋白具有粘附性，也能与粘附到鼻腔粘液层，继而进入黏膜上皮细胞；通过Caco-2 细胞试验结果显示，细胞增殖率均高于80%，证明这些材料均具有良好生物相容性；体外药物释放结果显示：通过改变材料的组成、载药量且可控制体外药物释放速度；经糖尿病大鼠鼻腔给药后，这些材料载胰岛素纳米粒能显著降低血糖，降糖效果高达9 h，有效提高生物大分子药物生物利用度，且组织切片的激光共聚焦照片显示，荧光标记的纳米粒能进入到鼻腔粘膜细胞内，进而到达粘膜下层；通过免疫组化试验证实这些材料对粘膜组织没有刺激，不会诱导组织炎症的发生。该共聚物纳米粒有望作为一种蛋白多肽类药物载体进行跨膜转运，且这种新型的集“双重功能”与一体的鼻腔黏膜给药载体材料为大分子药物非注射给药提供有益信息。

成果名称：	新型含有生物黏附性和酶抑制活性两亲性高分子的合成及其在鼻腔给药中的应用	关键词：	生物黏附性;酶抑制活性;鼻腔给药;生物大分子药物;鼻腔黏膜
成果类别：	基础理论	一级分类名称：	生物制药
二级分类名称：		三级分类名称：
研究起止时间：	2009.01 至2011.12	成果体现形式（应用技术类）：	无
成果属性：		成果体现形式（基础理论类）：	论文
技术成熟度：		技术水平：	国际先进
研究形式：	独立研究	学科分类1：	国家标准GB T13745-92《学科分类与代码》
单位名称：	南开大学	学科分类2：	350.35
中图分类号1：	中国图书资料分类法（第四版）	所属高新技术类别：
中图分类号2：	R944.9	课题来源：	国家科技计划
应用行业：	制造业	课题立项名称：
国家科技计划子类别：	基础研究计划	课题立项编号：	20804021
经费实际投入额（万元）：	180000.00	评价单位：	国家自然科学基金委员会
评价形式：	结题	应用状态：	无
评价日期：	2012.04.20	转让范围：
评价证书号：		推荐单位：	南开大学
推广形式：	无	成果登记号：	津20121419
成果简介：	近年来，生物大分子药物得到迅速发展，但其制剂的发展相对滞后，目前临床上主要采用注射给药，但长期注射给患者带来痛苦与不便，因此发展其它给药途径尤为重要。由于生物大分子药物受胃肠道中多种酶的降解及肝脏首过效应的影响，致使其生物利用度降低或丧失，所以非口服给药途径而备受关注。由于鼻腔独特的生理特点备受研究者青睐，但因鼻腔的纤毛清除机制和酶的降解，致使该类药物的生物利用度低，为了改善其吸收，常使用一些吸收促进剂（环糊精、壳聚糖和磷脂等）和酶抑制剂，而这些辅料对鼻腔粘膜具有损害作用。因此，如何提高生物大分子药物的生物利用度一直是研究者攻克的难点。我们结合现实应用中存在的问题，从跨膜转运载体入手，赋予其具有粘膜穿透力和/或抑制酶活性的特征，对生物大分子药物粘膜给药系统的进行创新性探索。基于此，我们运用ATRP、RAFT、开环聚合和自由基聚合等合成技术制备出基于苯硼酸的生物粘附性和酶抑制活性含糖共聚物，如（聚丙烯酸-co-聚丙烯酰胺基苯硼酸）-b-（聚丙烯酰基乙二醇基半乳糖）-b-（聚丙烯酸-co-聚丙烯酰胺基苯硼酸）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）/聚（2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）-ran-聚（葡萄糖基马来酰胺）、聚（3-丙烯酰氨基苯硼酸）-ran-聚（2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯）和粘附性超支化聚缩水甘油醚的共聚物等；基于苯硼酸基团与糖分子中羟基间的特殊相互作用或其他相互作用，运用纳米技术或自组装方法制备其载药纳米粒，且该纳米粒对蛋白多肽类药物具有较高载药能力，可高达10%以上；含有苯硼酸的共聚物对丝氨酸蛋白酶有显著抑制作用，且随着聚合物中苯硼酸含量增加对酶抑制能力增强；该类聚合物纳米粒对粘蛋白具有粘附性，也能与粘附到鼻腔粘液层，继而进入黏膜上皮细胞；通过Caco-2 细胞试验结果显示，细胞增殖率均高于80%，证明这些材料均具有良好生物相容性；体外药物释放结果显示：通过改变材料的组成、载药量且可控制体外药物释放速度；经糖尿病大鼠鼻腔给药后，这些材料载胰岛素纳米粒能显著降低血糖，降糖效果高达9 h，有效提高生物大分子药物生物利用度，且组织切片的激光共聚焦照片显示，荧光标记的纳米粒能进入到鼻腔粘膜细胞内，进而到达粘膜下层；通过免疫组化试验证实这些材料对粘膜组织没有刺激，不会诱导组织炎症的发生。该共聚物纳米粒有望作为一种蛋白多肽类药物载体进行跨膜转运，且这种新型的集“双重功能”与一体的鼻腔黏膜给药载体材料为大分子药物非注射给药提供有益信息。
联系人：	李培新	成果登记日期：	2012-06-07
联系人email：	lipx@nankai.edu.cn	单位代码：	91200026
邮政编码222：	300071	联系人电话：	022-23508852
单位传真：		单位通讯地址：	天津市卫津路94号
单位所在省市：	天津市	单位电话：	022-23508852
转让收入（万元）：	0	单位属性：	大专院校
合作完成单位：		已转让企业数（个）：	0
成果发布年份：	2012	知识产权形式：
成果完成人：	张新歌;李朝兴;毋中明;高秀军;束树军;滕大勇;金兴菊;张绍敏	资源采集日期：	2013-02-20

新型含有生物黏附性和酶抑制活性两亲性高分子的合成及其在鼻腔给药中的应用

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