①课题来源与背景：
本技术课题来源于企业自行研发。
背景：低分子肝素钠主要用于预防和治疗心肌梗塞、动脉硬化、脑血栓等血栓栓塞性疾病，预防血液透析中血凝块的形成。与普通肝素相比，低分子肝素钠具有抗血栓作用强、皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等特点，是血栓性疾病急性发作时的首选药物。制备方法大体上可分为物理分离法和化学裂解法。物理分离法包括：有机溶剂分级沉淀法、凝胶层析法、亲和层析法、离子交换层析法和超滤法等。化学裂解法包括：亚硝酸降解法、过氧化氢降解法、β-消除降解法、酶降解法等。国外低分子肝素钠的应用非常普遍，低分子肝素钠制剂产品已经在全球7个国家批准上市，32个国家正在临床实验。2004年低分子肝素钠销售已逾40亿美元。在我国，低分子肝素钠占整个抗血栓类药物27%的市场份额。但与国外相比，国内还有很大的市场潜力。国内所需的低分子肝素类药物基本依赖进口，极少有规模化生产的厂家。
②技术原理及性能指标：
技术原理：采用酶降解结合分段超滤的方法生产低分子肝素钠。在提取阶段，通过适当的预处理技术，获得高效价的未分级肝素钠，且回收率高；在纯化阶段，通过固定化肝素酶降解结合多次“超滤截留技术”有选择性截获不同分子量范围的肝素钠。分子量在4,000～8,000Da之间的低分子肝素钠作为注射级原料；分子量在8,000Da以上的肝素钠用于外用级原料或重新降解分级纯化；分子量在4,000Da以下（分子量分布范围低端无活性分子）的肝素钠用于美容保健。
性能指标：
性状：白色或类白色粉末；
酸碱度：5.5-8.0；
比旋度：≥+35°；
分子量：重均分子量4500～6500＜8,000的组分>65%；
总氮量：1.5-2.5%；
重金属：≤30ppm ；
钠（以干燥低分子肝素钠计）：9.5-12.5%；
干燥失重：≤10.0% ；
溶剂残留（乙醇）：≤0.5%；
硫酸根与羧酸根摩尔比：≥1.8；
抗Xa因子效价：≥80 IU/mg；
抗Xa因子/ 抗Iia因子≥1.5
③技术的创造性与先进性：
酶降解结合分段超滤工艺：采用固定化酶降解和分段超滤相结合的方法，达到降解肝素并有效分离低分子肝素的目的，并对不同分子量肝素进行分级利用。目标产物收率大于60%，综合收率达到80%以上，高于传统工艺50～55%的收率；
固定化酶降解工艺：采用新型聚苯酯为载体与肝素酶结合生成固定化酶，对未分级肝素钠的线形链状分子进行裂解，提高了酶的稳定性和利用率，反应后酶与底物易于分开，可实现转化反应连续化和自动控制；
分段超滤工艺：采用改良纤维素膜和切向流过滤方式，对裂解后的未分级肝素进行分离纯化，可合理控制产物的分子量并实现生产的自动化，具有处理量大、蛋白活性回收率高、易线性放大、成本低等优点，解决了低分子肝素钠规模化生产的难题。
④技术的成熟程度，适用范围和安全性：技术已成熟，具备工业化生产条件，产品质量经权威机构检测符合欧洲药典（EP5）标准和低分子肝素钠进口注册标准，主要指标优于国内外同类产品水平。
⑤应用情况及存在的问题：目前处于工业化建设安装阶段，需要对大规模生产条件下的工艺设备系统进一步优化。
⑥历年获奖情况：2008年被列入湖北省研究与开发计划。 |
