人口膨胀是人类面临的严峻问题。临床上还没有一种男性抗生育药物，研究高效、可逆、安全、方便的男用避孕药意义重大。 附睾是男性生殖系统的重要组成部分之一，对于精子的成熟、贮存和保护起决定作用。以附睾为靶器官的男性生育调控研究着眼于干扰精子的成熟过程，具有既不影响睾丸精子发生又不干扰雄激素合成与分泌的特点。迄今为止附睾内发现的最理想的靶点是顶体酶，该酶在受精过程中起到分散顶体基质和作为次级配位分子维持精子结合在卵子透明带上进行顶体反应的重要作用。抑制顶体酶可以达到避孕目的。 我们通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维结构，采用MCSS（多重拷贝同时搜寻法）方法对活性腔进行计算。MCSS计算结果，确定了活性腔各区域的性质和重要残基的分布，并与复合物结构、生物学残基突变实验结果进行对比验证。基于前期的活性腔构性质建了一个药效团模型，建立一条基于药效团和分子对接进行虚拟筛选的策略来发现高效的顶体酶抑制剂先导化合物方法。在国内外首次搭建了基于计算机辅助药物分子设计抗生育药物研究平台。 在此基础上，开展抗生育药物设计研究。我们以靶酶W243所在位置为中心，侧链从G槽向P2腔延伸，设计了一类含喹唑啉酮母核的化合物，合成了29个化合物，活性最高的化合物的IC50值为0.080μmol/mL。基于药效团和分子对接进行虚拟筛选获得高活化合物，IC50值在14μmol/mL。设计合成了9-取代-2-氨-6-氯基嘌呤类精子顶体酶抑制剂，活性最高的化合物2-氨基-6-胍基-9-（4＇-叔丁基-苯基-4-氧代丁基）-9H-嘌呤（代号：YQW-2010）IC50达到了0.078μmol/mL，有进一步开发的价值。本研究为男性抗生育药物研究提供了新的结构类型，有望获得高效、低毒的男性抗生育候选药物。

人口膨胀是人类面临的严峻问题。临床上还没有一种男性抗生育药物，研究高效、可逆、安全、方便的男用避孕药意义重大。 附睾是男性生殖系统的重要组成部分之一，对于精子的成熟、贮存和保护起决定作用。以附睾为靶器官的男性生育调控研究着眼于干扰精子的成熟过程，具有既不影响睾丸精子发生又不干扰雄激素合成与分泌的特点。迄今为止附睾内发现的最理想的靶点是顶体酶，该酶在受精过程中起到分散顶体基质和作为次级配位分子维持精子结合在卵子透明带上进行顶体反应的重要作用。抑制顶体酶可以达到避孕目的。 我们通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维结构，采用MCSS（多重拷贝同时搜寻法）方法对活性腔进行计算。MCSS计算结果，确定了活性腔各区域的性质和重要残基的分布，并与复合物结构、生物学残基突变实验结果进行对比验证。基于前期的活性腔构性质建了一个药效团模型，建立一条基于药效团和分子对接进行虚拟筛选的策略来发现高效的顶体酶抑制剂先导化合物方法。在国内外首次搭建了基于计算机辅助药物分子设计抗生育药物研究平台。 在此基础上，开展抗生育药物设计研究。我们以靶酶W243所在位置为中心，侧链从G槽向P2腔延伸，设计了一类含喹唑啉酮母核的化合物，合成了29个化合物，活性最高的化合物的IC50值为0.080μmol/mL。基于药效团和分子对接进行虚拟筛选获得高活化合物，IC50值在14μmol/mL。设计合成了9-取代-2-氨-6-氯基嘌呤类精子顶体酶抑制剂，活性最高的化合物2-氨基-6-胍基-9-（4＇-叔丁基-苯基-4-氧代丁基）-9H-嘌呤（代号：YQW-2010）IC50达到了0.078μmol/mL，有进一步开发的价值。本研究为男性抗生育药物研究提供了新的结构类型，有望获得高效、低毒的男性抗生育候选药物。