治疗冠心病中药一类新药注射用牡荆素创制项目

成果基本信息
关键词：	治疗冠心病中药;注射用牡荆素;山楂叶提取物
成果类别：		技术成熟度：
体现形式（基础理论类）：		体现形式（应用技术类）：	无
成果登记号：	2018F063Y002013	资源采集日期：	2019-04-15

研究情况
单位名称：	安徽古井集团九方制药有限公司	技术水平：
评价证书号：	15czz04082	评价单位：	安徽省科学技术厅
评价日期：	2018.04.28	评价证书号：	15czz04082

转化情况
转让范围：		推广形式：	无
已转让企业数（个）：	1

联系方式
联系人（平台）：	玉女士	联系人（平台）电话：	0771-5885053
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成果简介
1.课题来源与背景：本项目属我单位自主立项研发项目。心脑血管疾病是高发性、高病死率、高残障性疾病，随着老龄化社会到来，呈现快速增长的趋势，目前国内心脑血管患者近2亿，给个人、家庭和社会造成沉重负担，也是卫生保健和卫生资源的巨大负担。目前治疗该类疾病的药物以化学药物为主，虽然疗效确切，但不良反应较多，毒副作用较大，治疗费用高且不能长期给药。山楂叶总黄酮（益心酮片）已被中国药典（2010、2015年版）收载，具有活血化瘀，宣通血脉之功效。牡荆素是从山楂叶总黄酮中提取纯化得到高纯度单一化合物，具有高效、速效、长效、剂量小、安全性好，作用机理、代谢分布情况明确的针对性治疗药物，极具核心竞争力。　　2.技术原理及性能指标：牡荆素是从蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.的干燥叶中提取纯化而得。山里红夏、秋二季采收，晾干。味酸，性平。归肺经。具有活血化瘀，理气通脉之功效。用于气滞血瘀，胸闷憋气，心悸健忘，眩晕耳鸣。　　注射用牡荆素生产规模条件下，设计为山楂叶提取物投料量为15kg三批，是中试生产量的2.5倍,进行中试以上研究规模和工艺条件的研究，按照确定的生产工艺和工艺参数，生产出三批牡荆素及注射用牡荆素，考察各项指标，并按质量标准进行检测，确保生产工艺与实际大生产的工艺相一致，保证产品质量的均一、稳定。为解决纯化和制剂过程中的有机残留问题，拟采用气相色谱、气质联用等作为分析检测手段，采用重结晶，真空冷冻干燥等多种手段相结合，严格控制有机溶剂的含量；为解决真空冷冻干燥中可能存在的冻干失败的问题，拟采用高精度差示扫描量热仪精确测定多元溶液体系的共晶点和玻璃化转变温度，严格控制冷冻干燥的最低温度和降温速率，防止可能出现的“泡坑”现象，并在此基础上逐步完善冻干曲线，为冻干工艺提供基础依据。　　3.技术创造性与先进性：参照药物杂质研究的技术指导原则，我们继续对牡荆素中有关物质进行研究，对生产过程中可能产生的杂质，利用色谱技术手段进行分离与纯化，并确定其结构化学成分，对牡荆素质量进一步进行控制。并重点关注以下几个方面：　　（1）应注意对杂质检测方法的选择与验证。　　（2）应注意对研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的一个重要依据。　　（3）应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。　　为了考察方法能否有效检测出牡荆素原料药或制剂中的降解产物，根据其化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。　　4.技术成熟度:适用范围和安全性：本项目完成山楂叶药材资源调研，山楂叶药材采收、炮制牡荆素原料规模化生产工艺验证研究；牡荆素有关物质结构确证；犬长毒试验和毒代动力学试验等新药申报前的全部实验内容。2016年5月获得注射用牡荆素临床研究批件。具体如下：　　(1)经过项目组精密的策划、设计、具体研究工作的实施，注射用牡荆素临床前研究已全部完成，并在目前注册审评审批极为严格的条件下，获得了本项目的临床试验研究批件，完成了项目的主要技术指标。　　⑵本项目已获得一项发明专利证书，并与2017年度获得了安徽省发明专利优秀奖；在项目执行期内，又申请了四项发明专利，均已进入实质性审查阶段, 　　牡荆素是从中药山楂叶中提取纯化得到的高纯度单一化合物，临床用于治疗冠心病、心绞痛患者，属于中药一类新药。本品纯度已达到98%以上，安全有效、作用机理、代谢分布情况明确，牡荆素成份的分离和鉴定，不仅使注射用牡荆素成份清楚，而且指定了其在高效液相色谱图中对杂质峰进行了指认和控制，经过长期试验证明该方法可行，具有良好的专属性与重现性，能够更好的控制产品质量。　　5.应用情况及存在的问题：本产品于2016年5月底获得临床研究批件，Ⅰ期～Ⅲ期临床试验同时获批，接下来的核心重点是完成注射用牡荆素抗冠心病、心绞痛的Ⅰ期～Ⅲ期临床研究，筹建注射用牡荆素治疗药物生产研发的新型制药企业，实现注射用牡荆素的产业化研发及制药公司的上市，构建其研发-实体-资本一体化运营的发展模式。　　主要面临的问题即是新药临床试验周期长，投资巨大，企业压力较大。　　6.历年获奖情况：　　（1）2006年获科技部中小企业创新基金支持；　　（2）2007年获产品工艺专利证书（2017年本专利获安徽省专利优秀奖）；　　（3）2010年获安徽省科技厅“长三角”计划支持；　　（4）2015年获得安徽省科技重大项目支持；　　（5）2017年获“十三五”重大新药创制支持；　　（6）国内外重点期刊发表学术论文10余篇。

成果名称：	治疗冠心病中药一类新药注射用牡荆素创制项目	关键词：	治疗冠心病中药;注射用牡荆素;山楂叶提取物
成果类别：		一级分类名称：	生物制药
二级分类名称：		三级分类名称：
研究起止时间：	2015.02 至2017.10	成果体现形式（应用技术类）：	无
成果属性：		成果体现形式（基础理论类）：
技术成熟度：		技术水平：
研究形式：		学科分类1：
单位名称：	安徽古井集团九方制药有限公司	学科分类2：
中图分类号1：		所属高新技术类别：
中图分类号2：		课题来源：
应用行业：		课题立项名称：
国家科技计划子类别：		课题立项编号：	15czz04082
经费实际投入额（万元）：	300.00	评价单位：	安徽省科学技术厅
评价形式：	无	应用状态：	无
评价日期：	2018.04.28	转让范围：
评价证书号：	15czz04082	推荐单位：	亳州市科技局
推广形式：	无	成果登记号：	2018F063Y002013
成果简介：	1.课题来源与背景：本项目属我单位自主立项研发项目。心脑血管疾病是高发性、高病死率、高残障性疾病，随着老龄化社会到来，呈现快速增长的趋势，目前国内心脑血管患者近2亿，给个人、家庭和社会造成沉重负担，也是卫生保健和卫生资源的巨大负担。目前治疗该类疾病的药物以化学药物为主，虽然疗效确切，但不良反应较多，毒副作用较大，治疗费用高且不能长期给药。山楂叶总黄酮（益心酮片）已被中国药典（2010、2015年版）收载，具有活血化瘀，宣通血脉之功效。牡荆素是从山楂叶总黄酮中提取纯化得到高纯度单一化合物，具有高效、速效、长效、剂量小、安全性好，作用机理、代谢分布情况明确的针对性治疗药物，极具核心竞争力。　　2.技术原理及性能指标：牡荆素是从蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.的干燥叶中提取纯化而得。山里红夏、秋二季采收，晾干。味酸，性平。归肺经。具有活血化瘀，理气通脉之功效。用于气滞血瘀，胸闷憋气，心悸健忘，眩晕耳鸣。　　注射用牡荆素生产规模条件下，设计为山楂叶提取物投料量为15kg三批，是中试生产量的2.5倍,进行中试以上研究规模和工艺条件的研究，按照确定的生产工艺和工艺参数，生产出三批牡荆素及注射用牡荆素，考察各项指标，并按质量标准进行检测，确保生产工艺与实际大生产的工艺相一致，保证产品质量的均一、稳定。为解决纯化和制剂过程中的有机残留问题，拟采用气相色谱、气质联用等作为分析检测手段，采用重结晶，真空冷冻干燥等多种手段相结合，严格控制有机溶剂的含量；为解决真空冷冻干燥中可能存在的冻干失败的问题，拟采用高精度差示扫描量热仪精确测定多元溶液体系的共晶点和玻璃化转变温度，严格控制冷冻干燥的最低温度和降温速率，防止可能出现的“泡坑”现象，并在此基础上逐步完善冻干曲线，为冻干工艺提供基础依据。　　3.技术创造性与先进性：参照药物杂质研究的技术指导原则，我们继续对牡荆素中有关物质进行研究，对生产过程中可能产生的杂质，利用色谱技术手段进行分离与纯化，并确定其结构化学成分，对牡荆素质量进一步进行控制。并重点关注以下几个方面：　　（1）应注意对杂质检测方法的选择与验证。　　（2）应注意对研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的一个重要依据。　　（3）应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。　　为了考察方法能否有效检测出牡荆素原料药或制剂中的降解产物，根据其化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。　　4.技术成熟度:适用范围和安全性：本项目完成山楂叶药材资源调研，山楂叶药材采收、炮制牡荆素原料规模化生产工艺验证研究；牡荆素有关物质结构确证；犬长毒试验和毒代动力学试验等新药申报前的全部实验内容。2016年5月获得注射用牡荆素临床研究批件。具体如下：　　(1)经过项目组精密的策划、设计、具体研究工作的实施，注射用牡荆素临床前研究已全部完成，并在目前注册审评审批极为严格的条件下，获得了本项目的临床试验研究批件，完成了项目的主要技术指标。　　⑵本项目已获得一项发明专利证书，并与2017年度获得了安徽省发明专利优秀奖；在项目执行期内，又申请了四项发明专利，均已进入实质性审查阶段, 　　牡荆素是从中药山楂叶中提取纯化得到的高纯度单一化合物，临床用于治疗冠心病、心绞痛患者，属于中药一类新药。本品纯度已达到98%以上，安全有效、作用机理、代谢分布情况明确，牡荆素成份的分离和鉴定，不仅使注射用牡荆素成份清楚，而且指定了其在高效液相色谱图中对杂质峰进行了指认和控制，经过长期试验证明该方法可行，具有良好的专属性与重现性，能够更好的控制产品质量。　　5.应用情况及存在的问题：本产品于2016年5月底获得临床研究批件，Ⅰ期～Ⅲ期临床试验同时获批，接下来的核心重点是完成注射用牡荆素抗冠心病、心绞痛的Ⅰ期～Ⅲ期临床研究，筹建注射用牡荆素治疗药物生产研发的新型制药企业，实现注射用牡荆素的产业化研发及制药公司的上市，构建其研发-实体-资本一体化运营的发展模式。　　主要面临的问题即是新药临床试验周期长，投资巨大，企业压力较大。　　6.历年获奖情况：　　（1）2006年获科技部中小企业创新基金支持；　　（2）2007年获产品工艺专利证书（2017年本专利获安徽省专利优秀奖）；　　（3）2010年获安徽省科技厅“长三角”计划支持；　　（4）2015年获得安徽省科技重大项目支持；　　（5）2017年获“十三五”重大新药创制支持；　　（6）国内外重点期刊发表学术论文10余篇。
联系人：	杨小梅	成果登记日期：	2018-10-22
联系人email：	646725620@qq.com	单位代码：	93401537
邮政编码222：	236800	联系人电话：	13856710575
单位传真：	0558-5186391;5689899-808	单位通讯地址：	安徽省亳州市经济开发区
单位所在省市：		单位电话：	0558-5186391;5710661
转让收入（万元）：	0	单位属性：
合作完成单位：	合肥七星医药科技有限公司	已转让企业数（个）：	1
成果发布年份：	2018	知识产权形式：
成果完成人：	孙桂波;宫彤林;谷先锋;郅立平;杨林;王建礼;路大勇;邵旭;高健;李晓亮;牛海军;葛少祥;何万龙	资源采集日期：	2019-04-15

治疗冠心病中药一类新药注射用牡荆素创制项目

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