随着糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患病率的不断提高，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）成为慢性肾衰的一个重要病因。蛋白尿作为DN的主要的特征性临床表现，其排出量的多少预示着病情的严重程度。证实给予治疗后，早期DN尿白蛋白可逆转或部分逆转。有研究发现全反式维甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）能有效地延缓实验性肾小球肾炎的进展，特别是能明显地抑制蛋白尿的形成。本研究先采用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，观察ATRA治疗DN早期蛋白尿，明确ATRA逆转早期DN尿蛋白的可能性。在此基础上，通过2型糖尿病患者的临床研究，以血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）为对照组，观察ATRA逆转早期DN蛋白尿的作用，为临床直接应用ATRA治疗DN提供客观依据。 本项目拟采用酶联免疫吸附实验法（ELISA）检测尿蛋白量；采用RT-PCR方法检测mRNA表达；采用Western blot法检测蛋白表达；采用PAS染色和免疫组化方法分别检测肾小球病变和目标蛋白在肾小球的表达及分布。 在动物实验中，ATRA组大鼠尿白蛋白/尿肌酐较DN组明显降低，与国内文献报道观点一致。DN组大鼠尿白蛋白排泄明显增多。p-cadherin是肾小球足细胞裂孔膜上的一种跨膜蛋白。免疫电镜及免疫组化结果显示，DN模型组p-cadherin蛋白表达较正常肾组织有所减少，RT-PCR结果显示DN大鼠p-cadherin mRNA表达下调，与国外报道观点相一致。表明p-cadherin蛋白在肾小球滤过屏障中起重要作用，其在早期DN时的表达减少可引起蛋白尿。与DN模型组相比较，经ATRA治疗后的DN大鼠肾组织中p-cadherin蛋白及mRNA表达上调，进一步证实ATRA可通过上调p-cadherin对足细胞及相关分子损伤起保护作用，从而减少DN尿白蛋白排泄。此外，经ATRA治疗组大鼠肾重及肾重/体重比值较DN模型组降低，PAS染色光镜下可见肾小球细胞肥大及细胞外基质增多有所改善，提示ATRA对早期DN肾脏病变具有治疗作用。 　　在临床试验中，早期DN组和临床DN组中ATRA联合ARB治疗组降尿蛋白的疗效均明显优于ARB单药治疗组。早期DN组中，联合治疗组中尿白蛋白/尿肌酐较之单药治疗组下降更为明显。表明ATRA联合ARB能够有效的降低DN的尿蛋白，较之对照组有更好的临床疗效。同时ATRA联合ARB治疗组较之ARB单药治疗组并未出现更多的副作用。由于ATRA应用于治疗DN的剂量远低于临床用于治疗急性早幼粒白血病的剂量，因此除少量患者出现可以耐受的胃肠道症状外，患者的血常规，肝、肾功能均无不良影响，这表明ATRA有很好的安全性和耐受性。 　　研究结果表明：ATRA可缓解DN时肾小球细胞肥大及ECM增多，改善肾脏病理损害，减少肾小球足细胞及相关分子损伤，减轻蛋白尿，对大鼠DN具有治疗作用。临床上ATRA联合ARB治疗DN，可以有效的降低DN的尿蛋白，且不良反应少。ATRA通过上调p-cadherin对足细胞及相关分子损伤起保护作用，从而减少DN尿白蛋白排泄，且安全可靠、价格低廉，有望广泛应用于临床，成为临床治疗DN的新突破。具有良好的开发应用潜力和市场前景。 　　经过吉林省卫生统计信息中心查询后证实，国内未见研究p-cadherin在DN发病及ATRA治疗早期DN过程中的作用和ATRA联合ARB治疗DN的专题文献报道。

随着糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患病率的不断提高，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）成为慢性肾衰的一个重要病因。蛋白尿作为DN的主要的特征性临床表现，其排出量的多少预示着病情的严重程度。证实给予治疗后，早期DN尿白蛋白可逆转或部分逆转。有研究发现全反式维甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）能有效地延缓实验性肾小球肾炎的进展，特别是能明显地抑制蛋白尿的形成。本研究先采用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，观察ATRA治疗DN早期蛋白尿，明确ATRA逆转早期DN尿蛋白的可能性。在此基础上，通过2型糖尿病患者的临床研究，以血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）为对照组，观察ATRA逆转早期DN蛋白尿的作用，为临床直接应用ATRA治疗DN提供客观依据。 本项目拟采用酶联免疫吸附实验法（ELISA）检测尿蛋白量；采用RT-PCR方法检测mRNA表达；采用Western blot法检测蛋白表达；采用PAS染色和免疫组化方法分别检测肾小球病变和目标蛋白在肾小球的表达及分布。 在动物实验中，ATRA组大鼠尿白蛋白/尿肌酐较DN组明显降低，与国内文献报道观点一致。DN组大鼠尿白蛋白排泄明显增多。p-cadherin是肾小球足细胞裂孔膜上的一种跨膜蛋白。免疫电镜及免疫组化结果显示，DN模型组p-cadherin蛋白表达较正常肾组织有所减少，RT-PCR结果显示DN大鼠p-cadherin mRNA表达下调，与国外报道观点相一致。表明p-cadherin蛋白在肾小球滤过屏障中起重要作用，其在早期DN时的表达减少可引起蛋白尿。与DN模型组相比较，经ATRA治疗后的DN大鼠肾组织中p-cadherin蛋白及mRNA表达上调，进一步证实ATRA可通过上调p-cadherin对足细胞及相关分子损伤起保护作用，从而减少DN尿白蛋白排泄。此外，经ATRA治疗组大鼠肾重及肾重/体重比值较DN模型组降低，PAS染色光镜下可见肾小球细胞肥大及细胞外基质增多有所改善，提示ATRA对早期DN肾脏病变具有治疗作用。 　　在临床试验中，早期DN组和临床DN组中ATRA联合ARB治疗组降尿蛋白的疗效均明显优于ARB单药治疗组。早期DN组中，联合治疗组中尿白蛋白/尿肌酐较之单药治疗组下降更为明显。表明ATRA联合ARB能够有效的降低DN的尿蛋白，较之对照组有更好的临床疗效。同时ATRA联合ARB治疗组较之ARB单药治疗组并未出现更多的副作用。由于ATRA应用于治疗DN的剂量远低于临床用于治疗急性早幼粒白血病的剂量，因此除少量患者出现可以耐受的胃肠道症状外，患者的血常规，肝、肾功能均无不良影响，这表明ATRA有很好的安全性和耐受性。 　　研究结果表明：ATRA可缓解DN时肾小球细胞肥大及ECM增多，改善肾脏病理损害，减少肾小球足细胞及相关分子损伤，减轻蛋白尿，对大鼠DN具有治疗作用。临床上ATRA联合ARB治疗DN，可以有效的降低DN的尿蛋白，且不良反应少。ATRA通过上调p-cadherin对足细胞及相关分子损伤起保护作用，从而减少DN尿白蛋白排泄，且安全可靠、价格低廉，有望广泛应用于临床，成为临床治疗DN的新突破。具有良好的开发应用潜力和市场前景。 　　经过吉林省卫生统计信息中心查询后证实，国内未见研究p-cadherin在DN发病及ATRA治疗早期DN过程中的作用和ATRA联合ARB治疗DN的专题文献报道。