本研究由四川大学华西药学院陆彬教授领导的课题组完成。 　　一、任务来源： 　　NSFC面上项目：口服结肠靶向定位给药系统的研究，编号：39870868。 　　自选项目：抗乳腺癌及其淋巴结转移的癌旁注射研究，咪喹莫特皮肤局部给药系统的研究。 　　二、应用领域和技术原理： 　　本项目针对几种常见的肿瘤和药物，优选辅料，采用药剂学新工艺和新技术，调控药物的释放速率和生物膜透过性，改善药物在体内的分布和药动学特性，是药物不入血引起全身毒副作用而浓集于病灶区、定位释放，给药部位包括：口服结肠定位给药、癌旁注射和皮肤局部给药。 　　为提高非血液传输新型定位给药的药剂学水平，本研究选择目前临床常用但性质有缺陷（如溶解性、不稳定性或毒性等）因而其应用受到限制的药物为模型药物，在剖析药物的自身特点基础上，针对目前大多数可供非血液传输定位给药的部位，充分利用这些新型给药系统的具体特点，采用药剂学的新技术、新工艺和新辅料，分别设计并制备了羟基喜树碱的速释－pH控制型结肠定位微球、氟尿嘧啶酶控型结肠定位脂质体、癌旁注射米托蒽醌的壳聚糖纳米球、白蛋白纳米球、山嵛酸甘油酯固体脂质纳米球和氟尿嘧啶聚乳酸微球、皮肤局部给药的咪喹莫特脂质体与亚微粒等非血液传输新型定位给药系统，分别应用生物学评价手段，肯定了所研究的非血液传输新型定位给药系统的优越性，充分体现了本研究的学术价值和应用前景。 　　三、技术性能指标与研究结果： 　　（一）技术性能指标 　　本研究根据用药的需要，采用速释制剂制备技术，将难溶且不稳定的羟基喜树碱先制成速释的固体分散体再制成pH控制型结肠定位微球，以便使羟基喜树碱能被结肠迅速吸收显效；其余药物（米托蒽醌、氟尿嘧啶和咪喹莫特）均采用缓释制剂制备技术，制成缓释定位给药系统，以便延长药效。通过路线设计、处方和工艺优化制得的新型定位给药系统，经体外释药和细胞试验、动物体内分布和药动学实验及对建立的患病动物模型的药效学实验等生物学评价，证明以上4种药物、3个给药部位的非血液传输新型定位给药系统均具有提高药物疗效、降低全身毒副作用的明显效果，达到了提高安全性、有效性、稳定性和顺应性的目的。 　　（二）研究结果 　　研究口服结肠定位给药系统，将羟基喜树碱，制成速释－pH控制型结肠定位微球，细胞实验及口服后其药物分布、药动学均符合结肠定位要求，毒性降低，抗结肠癌效果好。还研制了氟尿嘧啶结肠定位脂质体，生物学评价证实达到口服后在结肠释药和吸收的要求。研究癌旁注射，制成3种粒径小、包封产率高的无菌米托蒽醌纳米球，生物学评价显示，血中查不出药物，心脏等分布量比原药降低，急性毒性指标优于原药，器官及淋巴结的药动学显示其对淋巴结（和癌体）有亲和性，对抑制乳腺癌和癌的淋巴结转移具有双重效果。制得氟尿嘧啶聚乳酸微球，克服了氟尿嘧啶的突释问题，且缓释效果十分突出，对5种肿瘤细胞有明显的杀伤作用，癌旁注射后对Lewis肺癌的抑瘤率比原药显著提高，全身毒性降低。研究皮肤局部给药，制得咪喹莫特脂质体与亚微粒在皮肤内滞留量均高于乳膏，透过量较少（毒性小），对皮肤黑色素瘤治疗效果以脂质体最好。 　　四、与国内外同类技术的比较： 　　虽然，目前定位给药系统国内外有不少报道，但因为有些药物受本身性质的限制，要制备特定的新型定位给药系统，在技术上存在困难，其发展受到限制。本研究的4种药物、3个给药部位的非血液传输新型定位给药系统，国内外没有相同的报道。 　　本研究以临床常用但性质有缺陷的4种药物为模型药物，在充分剖析药物的自身特点基础上，采用药剂学新技术、新工艺和新辅料，制得满意的非血液传输新型定位给药系统，应用生物学评价手段予以确证，提高了这些药物的药剂学研究水平，扩大了其应用范围，并为有类似性质药物的非血液传输新型定位给药系统的研究提供借鉴与研究平台，属国内外首创，达到国际先进水平。 　　五、成果的创造性和先进性； 　　创造性： 　　设计思路：本研究既具有靶向制剂的优点，又可避免靶向制剂静脉注射的缺点及其药物载体进入血液可能带来的不良后果，取得令人满意的效果。 　　扩大药物用途：将4种临床常用而具有性质缺陷、以常规方法制备特定给药系统有难度的药物，运用药剂学的理论与技术，制备特定的非血液传输新型定位给药系统。 　　首次应用癌旁注射同时抑制乳腺癌和癌的淋巴结转移，并用移植法建立乳腺癌模型，时间缩短3/4，且癌体均匀。 　　首次比较研究咪喹莫特脂质体、亚微粒和乳膏对皮肤癌的作用，首次制得咪喹莫特脂质体并获得发明专利。 　　先进性： 　　制备HCPT的速释－pH控制型结肠定位微球的技术先进； 　　氟尿嘧啶酶控型包衣脂质体的制备技术先进，并首次采用激光共聚焦显微镜观察包封效果和载药微球内部结构； 　　制备3种无菌纳米球的技术先进； 　　首次将60Co辐照用于纳米球、微球的灭菌。 　　六、作用意义（直接经济效益和社会意义）： 　　本研究分别对4种药物、3种给药部位，采用药剂学的新技术、新工艺与新辅料，制得非血液传输新型定位给药系统，使药物定位释放浓集于病灶区，提高抗癌效果，避免药物进入血液，降低全身毒副作用。所采用的非血液传输新型给药系统的设计、研制与生物学评价方法获得满意的研究结果，也提供了研究的新思路和新方法。 　　本研究具有良好的开发应用前景，还为该领域培养了1位硕士生和5位博士生。获得中国发明专利1项，国内外发表了15篇科研论文（其中10篇文献总共被引59次），其中著名的国际权威药学杂志发表4篇（SCI收录），国内核心杂志发表11篇。 　　七、推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见： 　　范围：医药卫生； 　　条件：科研课题申请与合作单位资助等； 　　推广应用的前景：良好。 　　存在的问题和改进意见： 　　建立疾病的动物模型有相当难度，乳腺癌的淋巴结转移模型用P388癌细胞才取得成功。采用增加实验动物样本数来解决药动学和药效学实验数据的重现性问题。皮肤黑色素瘤动物实验中癌体大小与死亡并无直接关系，暂用死亡率/死亡时间作治疗效果评价指标。癌旁注射米托蒽醌纳米球和皮肤局部用药咪喹莫特脂质体与亚微粒，血药浓度均太低，未进行药动学实验。

　　本研究由四川大学华西药学院陆彬教授领导的课题组完成。 　　一、任务来源： 　　NSFC面上项目：口服结肠靶向定位给药系统的研究，编号：39870868。 　　自选项目：抗乳腺癌及其淋巴结转移的癌旁注射研究，咪喹莫特皮肤局部给药系统的研究。 　　二、应用领域和技术原理： 　　本项目针对几种常见的肿瘤和药物，优选辅料，采用药剂学新工艺和新技术，调控药物的释放速率和生物膜透过性，改善药物在体内的分布和药动学特性，是药物不入血引起全身毒副作用而浓集于病灶区、定位释放，给药部位包括：口服结肠定位给药、癌旁注射和皮肤局部给药。 　　为提高非血液传输新型定位给药的药剂学水平，本研究选择目前临床常用但性质有缺陷（如溶解性、不稳定性或毒性等）因而其应用受到限制的药物为模型药物，在剖析药物的自身特点基础上，针对目前大多数可供非血液传输定位给药的部位，充分利用这些新型给药系统的具体特点，采用药剂学的新技术、新工艺和新辅料，分别设计并制备了羟基喜树碱的速释－pH控制型结肠定位微球、氟尿嘧啶酶控型结肠定位脂质体、癌旁注射米托蒽醌的壳聚糖纳米球、白蛋白纳米球、山嵛酸甘油酯固体脂质纳米球和氟尿嘧啶聚乳酸微球、皮肤局部给药的咪喹莫特脂质体与亚微粒等非血液传输新型定位给药系统，分别应用生物学评价手段，肯定了所研究的非血液传输新型定位给药系统的优越性，充分体现了本研究的学术价值和应用前景。 　　三、技术性能指标与研究结果： 　　（一）技术性能指标 　　本研究根据用药的需要，采用速释制剂制备技术，将难溶且不稳定的羟基喜树碱先制成速释的固体分散体再制成pH控制型结肠定位微球，以便使羟基喜树碱能被结肠迅速吸收显效；其余药物（米托蒽醌、氟尿嘧啶和咪喹莫特）均采用缓释制剂制备技术，制成缓释定位给药系统，以便延长药效。通过路线设计、处方和工艺优化制得的新型定位给药系统，经体外释药和细胞试验、动物体内分布和药动学实验及对建立的患病动物模型的药效学实验等生物学评价，证明以上4种药物、3个给药部位的非血液传输新型定位给药系统均具有提高药物疗效、降低全身毒副作用的明显效果，达到了提高安全性、有效性、稳定性和顺应性的目的。 　　（二）研究结果 　　研究口服结肠定位给药系统，将羟基喜树碱，制成速释－pH控制型结肠定位微球，细胞实验及口服后其药物分布、药动学均符合结肠定位要求，毒性降低，抗结肠癌效果好。还研制了氟尿嘧啶结肠定位脂质体，生物学评价证实达到口服后在结肠释药和吸收的要求。研究癌旁注射，制成3种粒径小、包封产率高的无菌米托蒽醌纳米球，生物学评价显示，血中查不出药物，心脏等分布量比原药降低，急性毒性指标优于原药，器官及淋巴结的药动学显示其对淋巴结（和癌体）有亲和性，对抑制乳腺癌和癌的淋巴结转移具有双重效果。制得氟尿嘧啶聚乳酸微球，克服了氟尿嘧啶的突释问题，且缓释效果十分突出，对5种肿瘤细胞有明显的杀伤作用，癌旁注射后对Lewis肺癌的抑瘤率比原药显著提高，全身毒性降低。研究皮肤局部给药，制得咪喹莫特脂质体与亚微粒在皮肤内滞留量均高于乳膏，透过量较少（毒性小），对皮肤黑色素瘤治疗效果以脂质体最好。 　　四、与国内外同类技术的比较： 　　虽然，目前定位给药系统国内外有不少报道，但因为有些药物受本身性质的限制，要制备特定的新型定位给药系统，在技术上存在困难，其发展受到限制。本研究的4种药物、3个给药部位的非血液传输新型定位给药系统，国内外没有相同的报道。 　　本研究以临床常用但性质有缺陷的4种药物为模型药物，在充分剖析药物的自身特点基础上，采用药剂学新技术、新工艺和新辅料，制得满意的非血液传输新型定位给药系统，应用生物学评价手段予以确证，提高了这些药物的药剂学研究水平，扩大了其应用范围，并为有类似性质药物的非血液传输新型定位给药系统的研究提供借鉴与研究平台，属国内外首创，达到国际先进水平。 　　五、成果的创造性和先进性； 　　创造性： 　　设计思路：本研究既具有靶向制剂的优点，又可避免靶向制剂静脉注射的缺点及其药物载体进入血液可能带来的不良后果，取得令人满意的效果。 　　扩大药物用途：将4种临床常用而具有性质缺陷、以常规方法制备特定给药系统有难度的药物，运用药剂学的理论与技术，制备特定的非血液传输新型定位给药系统。 　　首次应用癌旁注射同时抑制乳腺癌和癌的淋巴结转移，并用移植法建立乳腺癌模型，时间缩短3/4，且癌体均匀。 　　首次比较研究咪喹莫特脂质体、亚微粒和乳膏对皮肤癌的作用，首次制得咪喹莫特脂质体并获得发明专利。 　　先进性： 　　制备HCPT的速释－pH控制型结肠定位微球的技术先进； 　　氟尿嘧啶酶控型包衣脂质体的制备技术先进，并首次采用激光共聚焦显微镜观察包封效果和载药微球内部结构； 　　制备3种无菌纳米球的技术先进； 　　首次将60Co辐照用于纳米球、微球的灭菌。 　　六、作用意义（直接经济效益和社会意义）： 　　本研究分别对4种药物、3种给药部位，采用药剂学的新技术、新工艺与新辅料，制得非血液传输新型定位给药系统，使药物定位释放浓集于病灶区，提高抗癌效果，避免药物进入血液，降低全身毒副作用。所采用的非血液传输新型给药系统的设计、研制与生物学评价方法获得满意的研究结果，也提供了研究的新思路和新方法。 　　本研究具有良好的开发应用前景，还为该领域培养了1位硕士生和5位博士生。获得中国发明专利1项，国内外发表了15篇科研论文（其中10篇文献总共被引59次），其中著名的国际权威药学杂志发表4篇（SCI收录），国内核心杂志发表11篇。 　　七、推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见： 　　范围：医药卫生； 　　条件：科研课题申请与合作单位资助等； 　　推广应用的前景：良好。 　　存在的问题和改进意见： 　　建立疾病的动物模型有相当难度，乳腺癌的淋巴结转移模型用P388癌细胞才取得成功。采用增加实验动物样本数来解决药动学和药效学实验数据的重现性问题。皮肤黑色素瘤动物实验中癌体大小与死亡并无直接关系，暂用死亡率/死亡时间作治疗效果评价指标。癌旁注射米托蒽醌纳米球和皮肤局部用药咪喹莫特脂质体与亚微粒，血药浓度均太低，未进行药动学实验。