1．任务来源：“亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病”是唐山钢铁集团有限责任公司医院承担的2008年度唐山市科学技术研究与发展指导计划项目，项目编号为：08130237a。 2．应用领域和技术原理：异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效手段，但前提是有合适供者。HLA相合同胞供者是最佳选择，由于每个子女仅有25%几率从父母遗传相同的单倍体，实际上仅有25%～30%需要移植的患者有HLA相合同胞供者。由于我国现行特殊计划生育独生子女政策，在同胞中找到HLA完全相合骨髓源供者将变得不可能，而在非亲缘间找到HLA配型完全相合的几率为1～2/10万，为解决供者来源困难的问题，全世界造血干细胞移植工作者致力于寻找合适的替代供者．目前主要包括非血缘志愿供者、脐带血和HLA不合亲属供者。虽然非血缘供者可以为一部分患者提供移植的机会，但在非血缘供者中找到HLA相合供体的概率仍不够高，且时间长，有诸多患者在寻找供体时疾病复发，失去移植机会。脐血造血干细胞移植（CBSCT）虽然具有来源方便，GVHD发生率低等优点，但由于脐带血细胞数量有限，目前多适用于儿童病例，对成人实施CBSCT仍有许多问题，另外植入延迟和移植排斥仍是CBSCT面临的重要问题。对绝大部分患者来说，至少有一个HLA单倍型相合的亲缘供体（父母、兄弟姐妹或子女）因此，若能跨越HLA屏障进行HLA亲缘间单倍体相合移植将使更多的患者得到移植治疗。本技术项目的成功开展，将使我们告别骨髓源供者匮乏时代，使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。为恶性血液病的造血干细胞移植治疗开辟一条新的有益探索之路。亲缘间单倍体造血干细胞移植术成功的关键是如何跨越HLA免疫屏障，减少移植过程中急性移植物抗宿主病（aGVHD)的发生率，以首先保证造血干细胞的成功植入。我们采用北京大学人民医院黄晓军教授开创 的GIAC移植治疗体系，（即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受，强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员外周血作为移植物）保证了造血干细胞的成功植入。使“亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病”成为可能。 3．性能指标：通过亲缘间单倍体造血干细胞移植将处于完全缓解期或临床难以达到完全缓解且在亲缘间难以找到HLA配型完全相合的的恶性血液病患者的疾病得到根治。我院自2005年5月以来，应用GIA C移植治疗体系为10例恶性血液病患者实施了亲缘间单倍体造血干细胞移植术，其中，慢性粒细胞性白血病急变期、加速期及慢性期各1例、急性淋巴细胞性白血病2例、急性髓性白血病2例，T淋巴母细胞淋巴瘤ⅣB1例、骨髓增生异常综合症2例。结果：10例患者均获得造血干细胞的成功植入。其中，移植相关死亡1例、中枢神经系统感染死亡1例、复发死亡2例、总体生存率60%，最长1例患者已健康生活4年。 4．与国内外同类技术比较：国外单倍体移植多采用体外去T细胞或CD34+细胞移植，aGVHD累计发生率32 %～40%，非复发死亡率30%～60%，2年生存率仅20%～40%。国内北京大学人民医院黄晓等开创使用GIAC移植体系成功进行了HLA不合或单倍体移植的临床和基础研究，（即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员的骨髓和外周血作为移植物）共报道171例，其中132例(77%)为HLA2-3位点不合，结果仅1例出现短暂植人后迅速被排斥，最终于移植后5个月出现自体恢复，其余所有病例均获稳定持久异体植入。Ⅰ～Ⅱ级急性GVHD发生为55% ，Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD发生率仅23.1%。2年白血病复发率高危组38.9%，标危组12.2% 。2年无病存活率高危组42.1% ，标危组68.2%。平均输入的CD34+细胞为(1-2)×106／kg受者体重，与常规移植无差异；而输入CD3+的细胞中位数为1×108／kg受者体重，表明这一体系与国外的体外去T加大量干细胞输注的技术体系完全不同。急性GVHD发生为48% ，其中Ⅲ一Ⅳ急性GVHD发生率仅12%，慢性GVHD70%，慢性广泛型GVHD发生率为35%。高危恶性血液病病人2年生存率达40%～50%，标危病人达70%～80%。是此领域迄今最大样本的临床研究结果。 5．成果的创造性、先进性：亲缘间单倍体造血干细胞移植术成功的关键是如何跨越HLA免疫屏障，减少移植过程中急性移植物抗宿主病（aGVHD)的发生率，以首先保证造血干细胞的成功植入。我们采用改良BU/CY+ATG预处理方案，应用北京大学人民医院黄晓教授开创的GIAC移植治疗体系，将传统的干细胞移植方式：“静脉输注法”改为“静脉推注法”，减少了干细胞在体外的丢失，减少了输注过程中干细胞出现血凝的机率。提高了干细胞的植入率。同时本单倍体相合移植组在移植过程中我们均采用的是单纯外周血造血干细胞移植，故与国内黄晓教授的单倍型相合骨髓+外周血移植有所不同，但并未因为移植方式的改变而影响其总体疗效，而单纯外周血造血干细胞移植方式更为简便，供体容易接受。 该课题经《河北省科学技术情报研究院》从1985-2008年的《中国专利文献数据库》、1988-2008年的《中国科技成果数据库》、1989-2008年的《中文科技期刊篇名数据库》、1997-2008年的《中国学术会议论文数据库》、1997-2008年的《中国学位论文数据库》、1992-2008年的《中国报刊科技新闻数据库》、1994-2008年的中国企业、公司及产品数据库近半年有关专业现刊、1990-2008年的《河北省科技成果数据库》、1989-2008年的《中国医学文摘（肿瘤学）》、1989-2008年的《中国医学文摘（外科学）》及国家科技成果网http：//www.nast.org.cn、文摘中采用手工检索、光盘检索及联机检索等手段得到的查新结论为：国内查到北京、南京、江苏等地关于造血干细胞移植的文献。其中，北京大学血液病研究所介绍本所近年来成功进行了HLA不合或单倍体移植的临床和基础研究，并于2006年在《骨髓移植》杂志上报告了此领域迄今最大样本的临床研究结果。所应用的移植体系是GIAC技术体系，即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受，强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员的骨髓和外周血作为移植物。北京大学人民医院介绍对100例恶性血液病患者用GIAC移植方案，即G-CSF动员供者干细胞，强化、延长的免疫抑制促进植入及预防移植物抗宿主病(GVHD)，使用抗胸腺细胞球蛋白，以及骨髓及外周血干细胞联合移植（输注方式），结论说明GIAC方案适用于HLA配型不合的HSCT，是治疗恶性血液病比较安全、有效的方案。本课题探讨的将传统的干细胞移植方式：“静脉输注法”改为“静脉推注法”，减少了干细胞在体外的丢失，减少了输注过程中干细胞出现血凝的机率。在国内文献中未见相同报道。综合本研究的技术水平和临床应用价值，与国内外同类研究与技术相比，具有系统性、创造性、科学性和可行性，达到国际领先水平。 6．作用意义（直接经济效益和社会效益）：每作一例患者医疗费用为20～25万余元，同比外省市30～40万余元节省费用10余万元，可为患者节约大量的医疗费用开支，有效解决患者看病难看病贵的问题，可创造良好的经济效益。本技术在我院的成功开展，填补了我省及我市在此技术上的空白，为我市恶性血液病患者的治疗开辟了新途径。大大提高了恶性血液病患者临床治愈率，有效解决了目前异基因造血干细胞移植骨髓源供者难的问题，为恶性血液病患者的异基因造血干细胞移植治疗开辟了又一新途径。从而使我院恶性血液病治疗迈上了一新台阶，提高了我院及我科在社会的知名度，创造了良好的社会效益。 7．推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见：本项目适用于处于完全缓解或临床难以达到完全缓解且在亲缘间难以找到HLA配型完全相合且本人及家属有移植治疗意愿的恶性血液病患者（最大年龄以不超过50岁为宜，且无重要脏器功能障碍）。其应用条件要求： (1)需要一支专业性较强、技术精湛、责任心强的医疗护理队伍。 (2)医院必须具备百级层流病房。 (3)实验设施配套齐全（如分子生物学实验室、细胞遗传学实验室及临床试验室）。 本技术项目的成功开展，将使我们告别骨髓源供者匮乏时代，使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。为恶性血液病的造血干细胞移植治疗开辟了一条有益的探索之路。有较为广阔的发展应用前景。同国内外同类技术相比，如何降低移植过程中预处理的相关毒性，减少移植相关死亡率及移植后疾病复发率仍是我们所面临的主要问题。 推广应用前景与措施： 异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效手段，但前提是有合适供者。HLA相合同胞供者是最佳选择，由于每个子女仅有25%几率从父母遗传相同的单倍体，实际上仅有25%～30%需要移植的患者有HLA相合同胞供者。由于我国现行特殊计划生育独生子女政策，在同胞中找到HLA完全相合骨髓源供者将变得不可能。目前主要包括非血缘志愿供者、脐带血和HLA不合亲属供者。虽然非血缘供者可以为一部分患者提供移植的机会，但在非血缘供者中找到HLA相合供体的概率仍不够高，且时间长，有诸多患者在寻找供体时疾病复发，失去移植机会。脐血造血干细胞移植（CBSCT）虽然具有来源方便，GVHD发生率低等优点，但由于脐带血细胞数量有限，目前多适用于儿童病例，对成人实施CBSCT仍有许多问题，另外植入延迟和移植排斥仍是CBSCT面临的重要问题。由于3/6相合亲属骨髓源供者可以来源于父母、子女、同胞、堂表亲，因此几乎可以为100%的人群找到供者，从根本上解决了异基因造血干细胞移植供者来源问题。并且不需要特殊的费用和查询等待时间，由于亲情关系的存在，当再次需要供者干细胞或淋巴细胞，以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，从而有利于总体生存率的提高。使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。本技术 的成功开展，为恶性血液病患者的异基因造血干细胞移植治疗开辟了又一新途径。具有广阔的发展前景。

1．任务来源：“亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病”是唐山钢铁集团有限责任公司医院承担的2008年度唐山市科学技术研究与发展指导计划项目，项目编号为：08130237a。 2．应用领域和技术原理：异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效手段，但前提是有合适供者。HLA相合同胞供者是最佳选择，由于每个子女仅有25%几率从父母遗传相同的单倍体，实际上仅有25%～30%需要移植的患者有HLA相合同胞供者。由于我国现行特殊计划生育独生子女政策，在同胞中找到HLA完全相合骨髓源供者将变得不可能，而在非亲缘间找到HLA配型完全相合的几率为1～2/10万，为解决供者来源困难的问题，全世界造血干细胞移植工作者致力于寻找合适的替代供者．目前主要包括非血缘志愿供者、脐带血和HLA不合亲属供者。虽然非血缘供者可以为一部分患者提供移植的机会，但在非血缘供者中找到HLA相合供体的概率仍不够高，且时间长，有诸多患者在寻找供体时疾病复发，失去移植机会。脐血造血干细胞移植（CBSCT）虽然具有来源方便，GVHD发生率低等优点，但由于脐带血细胞数量有限，目前多适用于儿童病例，对成人实施CBSCT仍有许多问题，另外植入延迟和移植排斥仍是CBSCT面临的重要问题。对绝大部分患者来说，至少有一个HLA单倍型相合的亲缘供体（父母、兄弟姐妹或子女）因此，若能跨越HLA屏障进行HLA亲缘间单倍体相合移植将使更多的患者得到移植治疗。本技术项目的成功开展，将使我们告别骨髓源供者匮乏时代，使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。为恶性血液病的造血干细胞移植治疗开辟一条新的有益探索之路。亲缘间单倍体造血干细胞移植术成功的关键是如何跨越HLA免疫屏障，减少移植过程中急性移植物抗宿主病（aGVHD)的发生率，以首先保证造血干细胞的成功植入。我们采用北京大学人民医院黄晓军教授开创 的GIAC移植治疗体系，（即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受，强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员外周血作为移植物）保证了造血干细胞的成功植入。使“亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病”成为可能。 3．性能指标：通过亲缘间单倍体造血干细胞移植将处于完全缓解期或临床难以达到完全缓解且在亲缘间难以找到HLA配型完全相合的的恶性血液病患者的疾病得到根治。我院自2005年5月以来，应用GIA C移植治疗体系为10例恶性血液病患者实施了亲缘间单倍体造血干细胞移植术，其中，慢性粒细胞性白血病急变期、加速期及慢性期各1例、急性淋巴细胞性白血病2例、急性髓性白血病2例，T淋巴母细胞淋巴瘤ⅣB1例、骨髓增生异常综合症2例。结果：10例患者均获得造血干细胞的成功植入。其中，移植相关死亡1例、中枢神经系统感染死亡1例、复发死亡2例、总体生存率60%，最长1例患者已健康生活4年。 4．与国内外同类技术比较：国外单倍体移植多采用体外去T细胞或CD34+细胞移植，aGVHD累计发生率32 %～40%，非复发死亡率30%～60%，2年生存率仅20%～40%。国内北京大学人民医院黄晓等开创使用GIAC移植体系成功进行了HLA不合或单倍体移植的临床和基础研究，（即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员的骨髓和外周血作为移植物）共报道171例，其中132例(77%)为HLA2-3位点不合，结果仅1例出现短暂植人后迅速被排斥，最终于移植后5个月出现自体恢复，其余所有病例均获稳定持久异体植入。Ⅰ～Ⅱ级急性GVHD发生为55% ，Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD发生率仅23.1%。2年白血病复发率高危组38.9%，标危组12.2% 。2年无病存活率高危组42.1% ，标危组68.2%。平均输入的CD34+细胞为(1-2)×106／kg受者体重，与常规移植无差异；而输入CD3+的细胞中位数为1×108／kg受者体重，表明这一体系与国外的体外去T加大量干细胞输注的技术体系完全不同。急性GVHD发生为48% ，其中Ⅲ一Ⅳ急性GVHD发生率仅12%，慢性GVHD70%，慢性广泛型GVHD发生率为35%。高危恶性血液病病人2年生存率达40%～50%，标危病人达70%～80%。是此领域迄今最大样本的临床研究结果。 5．成果的创造性、先进性：亲缘间单倍体造血干细胞移植术成功的关键是如何跨越HLA免疫屏障，减少移植过程中急性移植物抗宿主病（aGVHD)的发生率，以首先保证造血干细胞的成功植入。我们采用改良BU/CY+ATG预处理方案，应用北京大学人民医院黄晓教授开创的GIAC移植治疗体系，将传统的干细胞移植方式：“静脉输注法”改为“静脉推注法”，减少了干细胞在体外的丢失，减少了输注过程中干细胞出现血凝的机率。提高了干细胞的植入率。同时本单倍体相合移植组在移植过程中我们均采用的是单纯外周血造血干细胞移植，故与国内黄晓教授的单倍型相合骨髓+外周血移植有所不同，但并未因为移植方式的改变而影响其总体疗效，而单纯外周血造血干细胞移植方式更为简便，供体容易接受。 该课题经《河北省科学技术情报研究院》从1985-2008年的《中国专利文献数据库》、1988-2008年的《中国科技成果数据库》、1989-2008年的《中文科技期刊篇名数据库》、1997-2008年的《中国学术会议论文数据库》、1997-2008年的《中国学位论文数据库》、1992-2008年的《中国报刊科技新闻数据库》、1994-2008年的中国企业、公司及产品数据库近半年有关专业现刊、1990-2008年的《河北省科技成果数据库》、1989-2008年的《中国医学文摘（肿瘤学）》、1989-2008年的《中国医学文摘（外科学）》及国家科技成果网http：//www.nast.org.cn、文摘中采用手工检索、光盘检索及联机检索等手段得到的查新结论为：国内查到北京、南京、江苏等地关于造血干细胞移植的文献。其中，北京大学血液病研究所介绍本所近年来成功进行了HLA不合或单倍体移植的临床和基础研究，并于2006年在《骨髓移植》杂志上报告了此领域迄今最大样本的临床研究结果。所应用的移植体系是GIAC技术体系，即粒一集落刺激因子(G-CSF)体内诱导供者免疫耐受，强免疫抑制(包括ATG)诱导受者免疫耐受，联合G-CSF动员的骨髓和外周血作为移植物。北京大学人民医院介绍对100例恶性血液病患者用GIAC移植方案，即G-CSF动员供者干细胞，强化、延长的免疫抑制促进植入及预防移植物抗宿主病(GVHD)，使用抗胸腺细胞球蛋白，以及骨髓及外周血干细胞联合移植（输注方式），结论说明GIAC方案适用于HLA配型不合的HSCT，是治疗恶性血液病比较安全、有效的方案。本课题探讨的将传统的干细胞移植方式：“静脉输注法”改为“静脉推注法”，减少了干细胞在体外的丢失，减少了输注过程中干细胞出现血凝的机率。在国内文献中未见相同报道。综合本研究的技术水平和临床应用价值，与国内外同类研究与技术相比，具有系统性、创造性、科学性和可行性，达到国际领先水平。 6．作用意义（直接经济效益和社会效益）：每作一例患者医疗费用为20～25万余元，同比外省市30～40万余元节省费用10余万元，可为患者节约大量的医疗费用开支，有效解决患者看病难看病贵的问题，可创造良好的经济效益。本技术在我院的成功开展，填补了我省及我市在此技术上的空白，为我市恶性血液病患者的治疗开辟了新途径。大大提高了恶性血液病患者临床治愈率，有效解决了目前异基因造血干细胞移植骨髓源供者难的问题，为恶性血液病患者的异基因造血干细胞移植治疗开辟了又一新途径。从而使我院恶性血液病治疗迈上了一新台阶，提高了我院及我科在社会的知名度，创造了良好的社会效益。 7．推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见：本项目适用于处于完全缓解或临床难以达到完全缓解且在亲缘间难以找到HLA配型完全相合且本人及家属有移植治疗意愿的恶性血液病患者（最大年龄以不超过50岁为宜，且无重要脏器功能障碍）。其应用条件要求： (1)需要一支专业性较强、技术精湛、责任心强的医疗护理队伍。 (2)医院必须具备百级层流病房。 (3)实验设施配套齐全（如分子生物学实验室、细胞遗传学实验室及临床试验室）。 本技术项目的成功开展，将使我们告别骨髓源供者匮乏时代，使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。为恶性血液病的造血干细胞移植治疗开辟了一条有益的探索之路。有较为广阔的发展应用前景。同国内外同类技术相比，如何降低移植过程中预处理的相关毒性，减少移植相关死亡率及移植后疾病复发率仍是我们所面临的主要问题。 推广应用前景与措施： 异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效手段，但前提是有合适供者。HLA相合同胞供者是最佳选择，由于每个子女仅有25%几率从父母遗传相同的单倍体，实际上仅有25%～30%需要移植的患者有HLA相合同胞供者。由于我国现行特殊计划生育独生子女政策，在同胞中找到HLA完全相合骨髓源供者将变得不可能。目前主要包括非血缘志愿供者、脐带血和HLA不合亲属供者。虽然非血缘供者可以为一部分患者提供移植的机会，但在非血缘供者中找到HLA相合供体的概率仍不够高，且时间长，有诸多患者在寻找供体时疾病复发，失去移植机会。脐血造血干细胞移植（CBSCT）虽然具有来源方便，GVHD发生率低等优点，但由于脐带血细胞数量有限，目前多适用于儿童病例，对成人实施CBSCT仍有许多问题，另外植入延迟和移植排斥仍是CBSCT面临的重要问题。由于3/6相合亲属骨髓源供者可以来源于父母、子女、同胞、堂表亲，因此几乎可以为100%的人群找到供者，从根本上解决了异基因造血干细胞移植供者来源问题。并且不需要特殊的费用和查询等待时间，由于亲情关系的存在，当再次需要供者干细胞或淋巴细胞，以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，从而有利于总体生存率的提高。使诸多恶性血液病患者不会因为骨髓源供者难的问题而失去移植获得长期生存的机会。本技术 的成功开展，为恶性血液病患者的异基因造血干细胞移植治疗开辟了又一新途径。具有广阔的发展前景。