类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种常见自身免疫性疾病。在我国患病率为0.36-0.44%，每年新增病例约400万，致残率也很高。多发生在青壮年，临床主要表现为全身多发性的关节炎症（可伴有其它器官受累），病情为进行性反复发作，早期关节肿痛，晚期造成关节破坏，功能丧失，给患者、家庭及社会造成极大负担。目前的基础与临床研究证实，类风关的关节损坏最为迅速和严重的主要是在RA发病的前两年。如果在此期能够控制滑膜的增生和炎症，将大大减少RA的致残率。研究发现RA患者的炎症T细胞可以通过黏附分子而与滑膜细胞接触并活化滑膜细胞，而RA的滑膜细胞又可通过产生IL-6和IL-8等炎症因子而活化T细胞，这些相互作用导致了RA滑膜炎症的加剧。因此，如果能够抑制炎症细胞与滑膜细胞的黏附，则可以减轻滑膜炎症，达到治疗或者缓解RA滑膜炎症的目的。
CYR61是由即刻早期基因编码的分泌性肝素结合蛋白，广泛存在于细胞外液、炎症部位和骨组织的细胞间质，具有广泛的生物学特性，在妊娠、发育和分化、软骨内骨化、血管生成、伤口修复、炎性作用、肿瘤生长、凋亡、细胞外基质的产生等多种生物学过程中起重要作用。但是CYR61与自身免疫病，特别是类风湿性关节炎的关系未见报道。但是我们在研究中发现RA患者关节滑膜组织中的CYR61表达明显增高。提示CYR61可能参与RA的病理过程。
CYR61的受体是表达于细胞表面的整合素，通过与不同的整合素结合可以介导不同细胞的黏附。在人皮肤成纤维细胞研究中发现通过细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（Heparin Sulfate Proteoglycans, HSPG）和整合素α6β1协同作用可以介导人类皮肤成纤维细胞的黏附。使用肝素或者低分子量肝素可以阻断细胞的黏附，推测肝素与CYR61结合以后改变了CYR61的分子构型，造成了CYR61无法结合于整合素；或者是肝素与CYR61结合占据了HSPG的结合位点，从而阻断了细胞通过HSPG整合素α6β1与CYR61的黏附。
本项目通过研究低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）抑制炎症细胞与纤维样滑膜细胞黏附的作用机理，体外实验发现低分子量肝素可以抑制淋巴细胞和成纤维样滑膜细胞间的黏附作用，动物实验结果提示低分子量肝素能够显著改善关节炎症，同时初步确定了安全、有效的治疗剂量，为拓展低分子量肝素的临床使用范围做了充分的前期准备。低分子量肝素价廉、安全、易于获取，如能进一步应用于临床，不仅能为类风关治疗方式提供更多的选择，而且能大大降低治疗费用。 |
