烟曲霉是引起侵袭性曲霉病的主要病原菌，侵袭性曲菌病的发病率和病死率不断上升，病死率可达90﹪，是白血病和骨髓移植受者等重症免疫受损患者的主要死因，其致病机理研究十分迫切。三唑类抗真菌药物广泛应用后，烟曲霉唑类药物耐药现象倍受关注，其耐药机制已成研究热点。本项目重点探讨烟曲霉发生侵袭性感染及其对抗真菌药物耐药的新机制，对于有效控制烟曲霉感染、预防唑类药物耐药均具有十分重要意义。研究发现： 1、烟曲霉感染发病机制： 1）通过实时定量PCR首次发现大部分毒力相关因子在孢子中的表达高于菌丝； 2）成功建立烟曲霉基因转化和额外拷贝基因转化的程序，成功改良了根癌农杆菌介导的烟曲霉基因破坏技术，对烟曲霉Afyap1、sho1、pbs2基因进行成功敲除； 3）证实Afyap1基因敲除可导致烟曲霉对ROS过度敏感，额外拷贝时对其抵抗能力明显增强； 4）首次证实烟曲霉中存在Sho1感受器蛋白，该基因参与烟曲霉抵抗和分解ROS的过程，可能是一新型毒力因子； 5）破坏烟曲霉sho1基因可抑制烟曲霉的生长和孢子发芽，它可能是影响细胞极性变化的重要基因，有可能成为新型抗真菌药物作用靶点。 2、烟曲霉对抗真菌药物耐药机制： 1）通过连续监测，首次发现了烟曲霉对伊曲康唑敏感性的动态可逆性改变，对耐药机理进行深入研究； 2）烟曲霉耐伊曲康唑的临床系列株对其他抗真菌药物敏感，无交叉耐药，对选择合理药物治疗耐药烟曲霉感染具重要指导作用； 3）布洛芬和他汀类降血脂药对包括耐药菌株在内的曲霉具有抗菌活性，对发展新型抗真菌药物有重要提示； 4）烟曲霉基因转化方法证实了额外拷贝的ERG6和 ERG3基因不引起烟曲霉耐药。 以上重要发现对阐明烟曲霉应激反应在其发生侵袭性感染和发生耐药的新机制并发现抗真菌治疗新靶点做出了重要贡献。

烟曲霉是引起侵袭性曲霉病的主要病原菌，侵袭性曲菌病的发病率和病死率不断上升，病死率可达90﹪，是白血病和骨髓移植受者等重症免疫受损患者的主要死因，其致病机理研究十分迫切。三唑类抗真菌药物广泛应用后，烟曲霉唑类药物耐药现象倍受关注，其耐药机制已成研究热点。本项目重点探讨烟曲霉发生侵袭性感染及其对抗真菌药物耐药的新机制，对于有效控制烟曲霉感染、预防唑类药物耐药均具有十分重要意义。研究发现： 1、烟曲霉感染发病机制： 1）通过实时定量PCR首次发现大部分毒力相关因子在孢子中的表达高于菌丝； 2）成功建立烟曲霉基因转化和额外拷贝基因转化的程序，成功改良了根癌农杆菌介导的烟曲霉基因破坏技术，对烟曲霉Afyap1、sho1、pbs2基因进行成功敲除； 3）证实Afyap1基因敲除可导致烟曲霉对ROS过度敏感，额外拷贝时对其抵抗能力明显增强； 4）首次证实烟曲霉中存在Sho1感受器蛋白，该基因参与烟曲霉抵抗和分解ROS的过程，可能是一新型毒力因子； 5）破坏烟曲霉sho1基因可抑制烟曲霉的生长和孢子发芽，它可能是影响细胞极性变化的重要基因，有可能成为新型抗真菌药物作用靶点。 2、烟曲霉对抗真菌药物耐药机制： 1）通过连续监测，首次发现了烟曲霉对伊曲康唑敏感性的动态可逆性改变，对耐药机理进行深入研究； 2）烟曲霉耐伊曲康唑的临床系列株对其他抗真菌药物敏感，无交叉耐药，对选择合理药物治疗耐药烟曲霉感染具重要指导作用； 3）布洛芬和他汀类降血脂药对包括耐药菌株在内的曲霉具有抗菌活性，对发展新型抗真菌药物有重要提示； 4）烟曲霉基因转化方法证实了额外拷贝的ERG6和 ERG3基因不引起烟曲霉耐药。 以上重要发现对阐明烟曲霉应激反应在其发生侵袭性感染和发生耐药的新机制并发现抗真菌治疗新靶点做出了重要贡献。