一、课题来源与背景 　　当前，联合疫苗已成为当前世界疫苗研究的一大趋势，它不仅能提高疫苗的覆盖率和接种率、减轻儿童多次注射带来的痛苦及家长和医生的工作量，而且能大大降低疫苗的接种和管理成本，有效节约社会成本，提高疫苗的社会效益。DTaP疫苗是构建联合疫苗的基础之一，国外已成功研制了DTaP疫苗与Hib疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）、重组乙型肝炎疫苗（HepBV）等配伍的四联、五联、六联疫苗，特别是赛诺菲巴斯德公司研制的Pantacel（DTaP/IPV/Hib五联疫苗）被美国《时代周刊》杂志评为2008年度世界十大医学突破之一（排名第六）。联合疫苗产品已在全球多个国家和地区上市，但由于其价格昂贵，还不能在我国广泛使用。相比之下，国内的联合疫苗研究还处于起步阶段。 　　近年来，Hib感染引发的脑膜炎和肺炎等疾病已成为导致全世界幼儿发病和死亡的一个重要原因。WHO估计全球每年重症Hib感染约300万例，至少造成40万患儿死亡。因此，WHO建议各国在适宜时，应将Hib疫苗纳入婴幼儿的常规免疫规划。鉴于Hib结合疫苗与DTaP疫苗具有相同的免疫程序，研制DTaP/Hib联合疫苗，不仅能有效地预防百日咳、白喉、破伤风等疾病，还能有效提高我国儿童Hib疫苗的接种率，进而降低Hib感染的发病率。 　　为此，本研究组在对现有DTaP疫苗和Hib结合疫苗生产工艺改进的基础上，在国内首次成功研制了DTaP/Hib联合疫苗，并取得了新药证书。临床试验表明，该疫苗无论是用于3、4、5月龄婴儿的初次免疫，还是用于1.5～2周岁幼儿的加强免疫，都有良好的安全性和免疫原性。该疫苗的成功研制，不仅可产生巨大的经济利益和社会效益，而且填补了国内空白，并为我国进一步研发以DTaP为基础的联合疫苗奠定了坚实的基础。 　　二、技术原理及性能指标 　　采用国内自行分离的流行菌株，应用现代生物技术制备百日咳、白喉、破伤风和b型流感嗜血杆菌（Hib）的有效抗原，加以适当的免疫佐剂，按一定比例配伍，制成国内首个无细胞百白破/b型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTaP/Hib）。实现一个产品可同时预防百日咳、白喉、破伤风和由b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎、上呼吸道感染、败血症、会厌炎等侵袭性疾病。将减少儿童多次注射免疫所带来的痛苦，减少家长、医生和儿童的不便和工作量，降低接种和管理上的费用，必将受到家长、医生和儿童的普遍欢迎。 　　在国内本产品进行了3～5月龄婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验。在中国720例健康婴儿进行的随机、盲态、对照研究中，对接种本品的412例受试者的免疫原性进行了评价。3、4、5月龄时接种3剂基础免疫，对照组同时在不同部位分别接种DTaP和Hib。在第3剂后1个月时，接种本疫苗受试者抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率高于对照组（190例），有统计学显著性差异；其余血清特异性抗体阳转率与对照组无明显差异。接种本疫苗受试者抗百日咳毒素(PT)抗体阳转率为98.06﹪、抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率为97.33﹪、抗白喉(DT)抗体阳转率为100.00﹪、抗破伤风(TT)抗体阳转率为100.00﹪、抗Hib抗体阳转率为 98.79﹪。在对照组中，受试者抗PT抗体阳转率为95.26﹪、抗FHA抗体阳转率为93.16﹪、抗DT抗体阳转率为100.00﹪、抗TT抗体阳转率为100.00﹪、抗Hib抗体阳转率为98.42﹪。此研究结果提示，本品在3、4、5月龄时接种，对于中国婴儿可以诱发良好的免疫应答。 　　633例进行基础免疫的婴儿中，有431名在18～24月龄时接种本品的受试者进行了第4剂的加强免疫，表现出明显的加强免疫反应。免后抗百日咳毒素抗体几何平均滴度（GMC）从5.96升高到61.80、抗百日咳丝状血凝素抗体GMC从8.04升高到63.40、抗白喉抗体GMC从0.12升高到1.56、抗破伤风抗体GMC从1.28升高到6.31、抗Hib抗体GMC从2.95升高到35.34。此研究结果提示，本品对中国婴儿可以有效的诱发免疫记忆应答。 　　基础免疫和加强免疫的不良反应发生率分别为19.17﹪（对照疫苗组23.33﹪）和5.80﹪（对照疫苗组6.93﹪），全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性。 　　三、技术的创造性与先进性 　　1、在国内首先研制成功DTaP/Hib四联疫苗，并取得新药证书（国药准字S20090005 ）。 　　2、在国内首次建立了DTaP/Hib四联疫苗的质量标准，填补了国内空白，为进一步开展其它以DTaP为基础的联合疫苗奠定了基础。 　　3、本课题研制的DTaP/Hib四联疫苗，实现了一次注射可同时预防由百日咳杆菌、白喉杆菌、破伤风梭菌和Hib引起的多种感染，从而有效减少儿童多针次接种的痛苦，减轻家长和医生儿童的负担和工作量，降低疫苗的接种和管理成本，并提高了疫苗覆盖率。 　　4、采用国内分离具有自主知识产权的Hib作为生产菌株，可免除国外引进菌种用于生产的限制。经小试和中试证明该菌株抗原产量大、抗原性和免疫原性良好，且对中国人群针对性强，适宜作为生产菌株。 　　5、生产工艺先进，抗原质量稳定。本研究在原有DTaP疫苗和Hib结合疫苗基础上对生产工艺作了改进，各组分的抗原质量稳定，且有效避免了各组分抗原的相互免疫干扰。 　　6、改进了Hib结合疫苗的生产工艺并申请了专利，提高了Hib多糖抗原与破伤风类毒素载体的结合率，该技术不仅降低了生产成本，还相对提高了疫苗安全性。并为研制其它多糖结合疫苗（如肺炎球菌、脑膜炎球菌等）奠定了基础。 　　7、本研究中Hib结合疫苗的质量标准已达到世界卫生组织（WHO）的要求，使Hib结合疫苗质量达到国际先进水平。 　　8、经临床研究证实，该疫苗具有良好的安全性和有效性，且未发现各组分抗原存在免疫干扰现象。 　　四、技术的成熟程度，适用范围和安全性 　　本项目在国内进行的包括基础免疫和加强免疫的全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性和有效性。通过国家食品药品监督管理局审核，并取得新药证书（国药准字S20090005 ）。 　　适用范围：本品用于3月龄以上婴儿。任何季节均可接种。 　　安全性：本产品进行了3～5月龄婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验。基础免疫和加强免疫的不良反应发生率分别为19.17﹪（对照疫苗组23.33﹪）和5.80﹪（对照疫苗组6.93﹪），全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性。 　　五、应用情况及存在的问题 　　2009年本项目获得新药证书，GMP厂房也建设完成。目前已经完成车间调试、工艺验证、3批试生产工作，以向SFDA提交生产文号申请，正在审批中。 　　我国每年出生新生儿达1600万，按当前的免疫接种程序，每名幼儿在2周岁前最少需接种8种疫苗共15针次（不包括口服脊髓灰质炎糖丸），免疫任务繁重。而Hib疫苗目前是作为Ⅱ类疫苗管理，其接种程序尚未纳入其中。如果要将Hib疫苗纳入免疫规划，则会进一步加重免疫负担。本项目研制的DTaP/Hib联合疫苗，可在不加重当前免疫负担的前提下，大大提高我国儿童Hib疫苗的接种覆盖率，有效增强婴幼儿对Hib感染的抵抗力，降低相关疾病的发生率，具有重大的公共卫生价值和良好的应用前景。 　　六、历年获奖情况 　　无。

　　一、课题来源与背景 　　当前，联合疫苗已成为当前世界疫苗研究的一大趋势，它不仅能提高疫苗的覆盖率和接种率、减轻儿童多次注射带来的痛苦及家长和医生的工作量，而且能大大降低疫苗的接种和管理成本，有效节约社会成本，提高疫苗的社会效益。DTaP疫苗是构建联合疫苗的基础之一，国外已成功研制了DTaP疫苗与Hib疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）、重组乙型肝炎疫苗（HepBV）等配伍的四联、五联、六联疫苗，特别是赛诺菲巴斯德公司研制的Pantacel（DTaP/IPV/Hib五联疫苗）被美国《时代周刊》杂志评为2008年度世界十大医学突破之一（排名第六）。联合疫苗产品已在全球多个国家和地区上市，但由于其价格昂贵，还不能在我国广泛使用。相比之下，国内的联合疫苗研究还处于起步阶段。 　　近年来，Hib感染引发的脑膜炎和肺炎等疾病已成为导致全世界幼儿发病和死亡的一个重要原因。WHO估计全球每年重症Hib感染约300万例，至少造成40万患儿死亡。因此，WHO建议各国在适宜时，应将Hib疫苗纳入婴幼儿的常规免疫规划。鉴于Hib结合疫苗与DTaP疫苗具有相同的免疫程序，研制DTaP/Hib联合疫苗，不仅能有效地预防百日咳、白喉、破伤风等疾病，还能有效提高我国儿童Hib疫苗的接种率，进而降低Hib感染的发病率。 　　为此，本研究组在对现有DTaP疫苗和Hib结合疫苗生产工艺改进的基础上，在国内首次成功研制了DTaP/Hib联合疫苗，并取得了新药证书。临床试验表明，该疫苗无论是用于3、4、5月龄婴儿的初次免疫，还是用于1.5～2周岁幼儿的加强免疫，都有良好的安全性和免疫原性。该疫苗的成功研制，不仅可产生巨大的经济利益和社会效益，而且填补了国内空白，并为我国进一步研发以DTaP为基础的联合疫苗奠定了坚实的基础。 　　二、技术原理及性能指标 　　采用国内自行分离的流行菌株，应用现代生物技术制备百日咳、白喉、破伤风和b型流感嗜血杆菌（Hib）的有效抗原，加以适当的免疫佐剂，按一定比例配伍，制成国内首个无细胞百白破/b型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTaP/Hib）。实现一个产品可同时预防百日咳、白喉、破伤风和由b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎、上呼吸道感染、败血症、会厌炎等侵袭性疾病。将减少儿童多次注射免疫所带来的痛苦，减少家长、医生和儿童的不便和工作量，降低接种和管理上的费用，必将受到家长、医生和儿童的普遍欢迎。 　　在国内本产品进行了3～5月龄婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验。在中国720例健康婴儿进行的随机、盲态、对照研究中，对接种本品的412例受试者的免疫原性进行了评价。3、4、5月龄时接种3剂基础免疫，对照组同时在不同部位分别接种DTaP和Hib。在第3剂后1个月时，接种本疫苗受试者抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率高于对照组（190例），有统计学显著性差异；其余血清特异性抗体阳转率与对照组无明显差异。接种本疫苗受试者抗百日咳毒素(PT)抗体阳转率为98.06﹪、抗百日咳丝状血凝素(FHA)抗体阳转率为97.33﹪、抗白喉(DT)抗体阳转率为100.00﹪、抗破伤风(TT)抗体阳转率为100.00﹪、抗Hib抗体阳转率为 98.79﹪。在对照组中，受试者抗PT抗体阳转率为95.26﹪、抗FHA抗体阳转率为93.16﹪、抗DT抗体阳转率为100.00﹪、抗TT抗体阳转率为100.00﹪、抗Hib抗体阳转率为98.42﹪。此研究结果提示，本品在3、4、5月龄时接种，对于中国婴儿可以诱发良好的免疫应答。 　　633例进行基础免疫的婴儿中，有431名在18～24月龄时接种本品的受试者进行了第4剂的加强免疫，表现出明显的加强免疫反应。免后抗百日咳毒素抗体几何平均滴度（GMC）从5.96升高到61.80、抗百日咳丝状血凝素抗体GMC从8.04升高到63.40、抗白喉抗体GMC从0.12升高到1.56、抗破伤风抗体GMC从1.28升高到6.31、抗Hib抗体GMC从2.95升高到35.34。此研究结果提示，本品对中国婴儿可以有效的诱发免疫记忆应答。 　　基础免疫和加强免疫的不良反应发生率分别为19.17﹪（对照疫苗组23.33﹪）和5.80﹪（对照疫苗组6.93﹪），全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性。 　　三、技术的创造性与先进性 　　1、在国内首先研制成功DTaP/Hib四联疫苗，并取得新药证书（国药准字S20090005 ）。 　　2、在国内首次建立了DTaP/Hib四联疫苗的质量标准，填补了国内空白，为进一步开展其它以DTaP为基础的联合疫苗奠定了基础。 　　3、本课题研制的DTaP/Hib四联疫苗，实现了一次注射可同时预防由百日咳杆菌、白喉杆菌、破伤风梭菌和Hib引起的多种感染，从而有效减少儿童多针次接种的痛苦，减轻家长和医生儿童的负担和工作量，降低疫苗的接种和管理成本，并提高了疫苗覆盖率。 　　4、采用国内分离具有自主知识产权的Hib作为生产菌株，可免除国外引进菌种用于生产的限制。经小试和中试证明该菌株抗原产量大、抗原性和免疫原性良好，且对中国人群针对性强，适宜作为生产菌株。 　　5、生产工艺先进，抗原质量稳定。本研究在原有DTaP疫苗和Hib结合疫苗基础上对生产工艺作了改进，各组分的抗原质量稳定，且有效避免了各组分抗原的相互免疫干扰。 　　6、改进了Hib结合疫苗的生产工艺并申请了专利，提高了Hib多糖抗原与破伤风类毒素载体的结合率，该技术不仅降低了生产成本，还相对提高了疫苗安全性。并为研制其它多糖结合疫苗（如肺炎球菌、脑膜炎球菌等）奠定了基础。 　　7、本研究中Hib结合疫苗的质量标准已达到世界卫生组织（WHO）的要求，使Hib结合疫苗质量达到国际先进水平。 　　8、经临床研究证实，该疫苗具有良好的安全性和有效性，且未发现各组分抗原存在免疫干扰现象。 　　四、技术的成熟程度，适用范围和安全性 　　本项目在国内进行的包括基础免疫和加强免疫的全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性和有效性。通过国家食品药品监督管理局审核，并取得新药证书（国药准字S20090005 ）。 　　适用范围：本品用于3月龄以上婴儿。任何季节均可接种。 　　安全性：本产品进行了3～5月龄婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验。基础免疫和加强免疫的不良反应发生率分别为19.17﹪（对照疫苗组23.33﹪）和5.80﹪（对照疫苗组6.93﹪），全程免疫临床试验证明，本产品具有较好的安全性。 　　五、应用情况及存在的问题 　　2009年本项目获得新药证书，GMP厂房也建设完成。目前已经完成车间调试、工艺验证、3批试生产工作，以向SFDA提交生产文号申请，正在审批中。 　　我国每年出生新生儿达1600万，按当前的免疫接种程序，每名幼儿在2周岁前最少需接种8种疫苗共15针次（不包括口服脊髓灰质炎糖丸），免疫任务繁重。而Hib疫苗目前是作为Ⅱ类疫苗管理，其接种程序尚未纳入其中。如果要将Hib疫苗纳入免疫规划，则会进一步加重免疫负担。本项目研制的DTaP/Hib联合疫苗，可在不加重当前免疫负担的前提下，大大提高我国儿童Hib疫苗的接种覆盖率，有效增强婴幼儿对Hib感染的抵抗力，降低相关疾病的发生率，具有重大的公共卫生价值和良好的应用前景。 　　六、历年获奖情况 　　无。