一、课题来源与背景 　　2006年国家自然科学基金面上项目，计划名称：《腺相关病毒介导人护骨素基因转导防止炎性关节炎的骨质侵蚀》，资助金额：25万元。 　　类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是以关节滑膜慢性炎症和骨质侵蚀为病理基础的自身免疫性病。由于骨质侵蚀是引起RA关节破坏的重要原因，因此探索骨质侵蚀机制，开发抗骨侵蚀新药已成为防治本病的关键。 　　二、研究目的与意义 　　研究破骨细胞、RANKL/RANK系统如何参与RA骨关节破坏，探索骨质侵蚀机制。及OPG发挥骨保护作用机制，开发抗骨侵蚀新药。 　　三、主要论点与论据 　　1.破骨细胞（Osteoclast,OC）及其RANKL/RANK系统参与RA骨关节破坏，OPG通过与其配体RANKL之间的竞争性结合发挥骨保护作用。 　　在RA滑膜炎阶段可以观察到增生的滑膜或血管翳由骨软骨移行部向骨组织侵蚀的征象，在其最前线有大量的多核细胞即OC的存在。OPG与其配体RANKL之间的竞争性结合被认为是OC分化、增殖、凋亡及发挥生理作用过程中最重要的调控机制。正常骨重建和病理性骨病的发生均受RANKL与OPG平衡的控制。研究证实：在RA滑膜组织中存在大量的RANKL，滑膜巨噬细胞在滑膜成纤维细胞和滑膜T细胞提供RANKL的情况下可分化成OC，从而发挥破骨作用。 　　2.外源性增加OPG对RA关节破坏具有潜在的治疗价值。 　　Redlich等报道在TNF-a转基因关节炎起病后即开始给予重组OPG，结果发现OPG治疗后血管翳内OC数量显著下降，关节软骨部骨质侵蚀面下降56﹪，关节放射学进展减少55﹪。 　　四、创见与创新 　　1.利用基础研究最新成果，开展以OC为靶向治疗关节炎在国内外处于领先地位。 　　2.采用OPG转基因治疗关节炎国内外尚无报道。 　　五、社会经济效益，存在的问题 　　构建rAAV-hOPG病毒载体，为今后骨破坏性疾病基因治疗提供载体、手段和方法。证实rAAV-hOPG在体外可转染滑膜细胞，并表达OPG蛋白，该分子可抑制OC分化和骨吸收活性，并进一步证实体内转染成功对关节具有保护作用，为刚刚兴起的“以OC为靶向治疗关节炎”提供理论依据，为今后采用OPG转基因治疗关节炎提供方法学。阐明OC、RANKL/RANK系统参与CIA大鼠骨关节破坏及其机制。

　　一、课题来源与背景 　　2006年国家自然科学基金面上项目，计划名称：《腺相关病毒介导人护骨素基因转导防止炎性关节炎的骨质侵蚀》，资助金额：25万元。 　　类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是以关节滑膜慢性炎症和骨质侵蚀为病理基础的自身免疫性病。由于骨质侵蚀是引起RA关节破坏的重要原因，因此探索骨质侵蚀机制，开发抗骨侵蚀新药已成为防治本病的关键。 　　二、研究目的与意义 　　研究破骨细胞、RANKL/RANK系统如何参与RA骨关节破坏，探索骨质侵蚀机制。及OPG发挥骨保护作用机制，开发抗骨侵蚀新药。 　　三、主要论点与论据 　　1.破骨细胞（Osteoclast,OC）及其RANKL/RANK系统参与RA骨关节破坏，OPG通过与其配体RANKL之间的竞争性结合发挥骨保护作用。 　　在RA滑膜炎阶段可以观察到增生的滑膜或血管翳由骨软骨移行部向骨组织侵蚀的征象，在其最前线有大量的多核细胞即OC的存在。OPG与其配体RANKL之间的竞争性结合被认为是OC分化、增殖、凋亡及发挥生理作用过程中最重要的调控机制。正常骨重建和病理性骨病的发生均受RANKL与OPG平衡的控制。研究证实：在RA滑膜组织中存在大量的RANKL，滑膜巨噬细胞在滑膜成纤维细胞和滑膜T细胞提供RANKL的情况下可分化成OC，从而发挥破骨作用。 　　2.外源性增加OPG对RA关节破坏具有潜在的治疗价值。 　　Redlich等报道在TNF-a转基因关节炎起病后即开始给予重组OPG，结果发现OPG治疗后血管翳内OC数量显著下降，关节软骨部骨质侵蚀面下降56﹪，关节放射学进展减少55﹪。 　　四、创见与创新 　　1.利用基础研究最新成果，开展以OC为靶向治疗关节炎在国内外处于领先地位。 　　2.采用OPG转基因治疗关节炎国内外尚无报道。 　　五、社会经济效益，存在的问题 　　构建rAAV-hOPG病毒载体，为今后骨破坏性疾病基因治疗提供载体、手段和方法。证实rAAV-hOPG在体外可转染滑膜细胞，并表达OPG蛋白，该分子可抑制OC分化和骨吸收活性，并进一步证实体内转染成功对关节具有保护作用，为刚刚兴起的“以OC为靶向治疗关节炎”提供理论依据，为今后采用OPG转基因治疗关节炎提供方法学。阐明OC、RANKL/RANK系统参与CIA大鼠骨关节破坏及其机制。