任务来源： 　　河南省创新型科技人才队伍建设工程杰出青年项目（84100410016）：胰岛素抵抗与FoxO1因子的关系。 　　河南省自然科学基金项目（0511043200）：骨髓来源干细胞移植治疗1型糖尿病研究。 　　目前，糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人体健康的慢性疾病，其中93～95﹪的患者为2型糖尿病。2型糖尿病的发病机制是由于胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰竭，其中胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病发生、发展的整个过程。目前关于胰岛素抵抗的机制仍不明了，因此胰岛素抵抗的发生机制成为研究的热点。 　　本研究针对胰岛素抵抗以及糖尿病慢性并发症的发病机制、治疗的新方法等进行了一系列的研究。 　　第一部分 探讨胰岛素抵抗的发生机制。 　　研究内容：研究大麻素受体1（CB1）、胰淀素及FoxO1在胰岛素抵抗中的作用及其机制。 　　研究结果显示： 　　1. CB1在肥胖大鼠和正常大鼠胰腺均有表达且主要分布于胰岛区域，且肥胖大鼠胰腺CB1的表达显著增高，适当抑制CB1受体有助于降低体重、改善糖代谢异常和胰岛素抵抗状态，而CB1受体激活则加重了胰岛B细胞功能异常和胰岛素敏感性的降低，体重增长更加迅速； 　　2. 胰淀素可能通过促进脂肪分解，升高胰岛素分泌，降低胰岛素敏感性，诱导胰岛素抵抗的发生； 　　3. FoxO1在高脂肥胖大鼠肝脏和骨骼肌组织表达明显升高，且与HOMA-IR指数显著正相关，提示FoxO1可能在胰岛素抵抗的发生、发展过程中起重要作用，而抑制组织中FoxO1基因表达，可能通过调节IRS-2功能状态，进而影响下游信号转导，来改善胰岛素抵抗。 　　这些研究结果虽然大多来源于啮齿类动物模型，但为人们提高对胰岛素抵抗发病机制的认识水平，为它们作为将来的治疗靶点并应用于临床提供了理论基础。该项研究在国内处于领先地位，如首次报道CB1在胰岛的表达并对胰岛细胞功能有影响等。此部分研究目前共发表论文8篇。 　　第二部分 对糖尿病慢性并发症（动脉粥样硬化性血管并发症和糖尿病肾病）的发生机制以及糖尿病肾病的治疗进行了探讨。 　　研究内容：抵抗素在糖尿病动脉粥样硬化发生中的机制、糖尿病肾病中炎症因子在发病中的作用及联合免疫抑制剂治疗糖尿病肾病的机理和有效性。 　　研究结果显示： 　　1. 抵抗素可通过内皮AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和Akt通路拮抗胰岛素介导的内皮细胞一氧化氮生成而促进动脉粥样硬化的形成； 　　2. 炎症因子（如IL-18、TNF-α、ICAM-1等）在糖尿病肾病的发病中起重要作用，免疫抑制剂联合治疗（吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，PDTC联合霉酚酸酯MMF）可有效的显著降低尿蛋白，对糖尿病肾病具有良好的疗效，其机制可能在于抑制IL-18、TNF-α、ICAM-1等炎症因子在肾脏的表达而不是通过对糖代谢的调节。 　　这些研究在国内处于先进水平，如首次提出了AMPK在抵抗素诱导的内皮功能异常中的重要地位、首次针对炎症因子在糖尿病肾病发生中的作用而采用免疫抑制剂治疗等。目前本部分研究已在中华内分泌代谢杂志等发表论文5篇。 　　第三部分 干细胞移植治疗糖尿病的研究。 　　研究内容：胰腺导管上皮细胞和骨髓间充质干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞及其功能的鉴定。 　　研究结果显示： 　　利用胰腺导管上皮细胞和骨髓间充质干细胞可成功诱导分化为胰岛素分泌细胞，腹腔注射的方式给移植组小鼠注入大约3500个当量胰岛。移植组3只小鼠血糖两周时就有开始下降趋势，较移植前平均下降2mmol/L。1个月时下降较满意，且各受体小鼠毛发、精神等一般状况，特别血糖明显下降的3只小鼠明显好与糖尿病对照组，体重增加，说明胰岛样细胞在体内发挥了一定降血糖作用，表明该实验有一定的成功性，初步模拟了β细胞发挥生理性降血糖作用。而骨髓间充质干细胞诱导后通过对细胞及其功能进行鉴定，认为成年小鼠的骨髓细胞可以转分化为有功能的内分泌细胞，在DMSO和高糖培养条件下可以产生和分泌胰岛素。 　　研究在国内处于先进水平，以往的报告相比我们的方法相对比较简单，从采集骨髓细胞到形成产生胰岛素的细胞簇只需要大约10天的时间，而不是数月，这样就为糖尿病的细胞治疗提供了一个可以利用的细胞来源和相对简单的方法。这些转分化后的细胞可能不携带完全成熟的β细胞表面标志，这样就可以躲避自身免疫系统的破坏。目前本部分研究已发表论文3篇。 　　该研究加深了我们对于糖尿病及其并发症发病机制的认识，为新药开发奠定了理论基础，也为下一步开展干细胞移植治疗糖尿病提供了实践基础，对我省糖尿病的防治事业起了积极的作用。

　　任务来源： 　　河南省创新型科技人才队伍建设工程杰出青年项目（84100410016）：胰岛素抵抗与FoxO1因子的关系。 　　河南省自然科学基金项目（0511043200）：骨髓来源干细胞移植治疗1型糖尿病研究。 　　目前，糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人体健康的慢性疾病，其中93～95﹪的患者为2型糖尿病。2型糖尿病的发病机制是由于胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰竭，其中胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病发生、发展的整个过程。目前关于胰岛素抵抗的机制仍不明了，因此胰岛素抵抗的发生机制成为研究的热点。 　　本研究针对胰岛素抵抗以及糖尿病慢性并发症的发病机制、治疗的新方法等进行了一系列的研究。 　　第一部分 探讨胰岛素抵抗的发生机制。 　　研究内容：研究大麻素受体1（CB1）、胰淀素及FoxO1在胰岛素抵抗中的作用及其机制。 　　研究结果显示： 　　1. CB1在肥胖大鼠和正常大鼠胰腺均有表达且主要分布于胰岛区域，且肥胖大鼠胰腺CB1的表达显著增高，适当抑制CB1受体有助于降低体重、改善糖代谢异常和胰岛素抵抗状态，而CB1受体激活则加重了胰岛B细胞功能异常和胰岛素敏感性的降低，体重增长更加迅速； 　　2. 胰淀素可能通过促进脂肪分解，升高胰岛素分泌，降低胰岛素敏感性，诱导胰岛素抵抗的发生； 　　3. FoxO1在高脂肥胖大鼠肝脏和骨骼肌组织表达明显升高，且与HOMA-IR指数显著正相关，提示FoxO1可能在胰岛素抵抗的发生、发展过程中起重要作用，而抑制组织中FoxO1基因表达，可能通过调节IRS-2功能状态，进而影响下游信号转导，来改善胰岛素抵抗。 　　这些研究结果虽然大多来源于啮齿类动物模型，但为人们提高对胰岛素抵抗发病机制的认识水平，为它们作为将来的治疗靶点并应用于临床提供了理论基础。该项研究在国内处于领先地位，如首次报道CB1在胰岛的表达并对胰岛细胞功能有影响等。此部分研究目前共发表论文8篇。 　　第二部分 对糖尿病慢性并发症（动脉粥样硬化性血管并发症和糖尿病肾病）的发生机制以及糖尿病肾病的治疗进行了探讨。 　　研究内容：抵抗素在糖尿病动脉粥样硬化发生中的机制、糖尿病肾病中炎症因子在发病中的作用及联合免疫抑制剂治疗糖尿病肾病的机理和有效性。 　　研究结果显示： 　　1. 抵抗素可通过内皮AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和Akt通路拮抗胰岛素介导的内皮细胞一氧化氮生成而促进动脉粥样硬化的形成； 　　2. 炎症因子（如IL-18、TNF-α、ICAM-1等）在糖尿病肾病的发病中起重要作用，免疫抑制剂联合治疗（吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，PDTC联合霉酚酸酯MMF）可有效的显著降低尿蛋白，对糖尿病肾病具有良好的疗效，其机制可能在于抑制IL-18、TNF-α、ICAM-1等炎症因子在肾脏的表达而不是通过对糖代谢的调节。 　　这些研究在国内处于先进水平，如首次提出了AMPK在抵抗素诱导的内皮功能异常中的重要地位、首次针对炎症因子在糖尿病肾病发生中的作用而采用免疫抑制剂治疗等。目前本部分研究已在中华内分泌代谢杂志等发表论文5篇。 　　第三部分 干细胞移植治疗糖尿病的研究。 　　研究内容：胰腺导管上皮细胞和骨髓间充质干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞及其功能的鉴定。 　　研究结果显示： 　　利用胰腺导管上皮细胞和骨髓间充质干细胞可成功诱导分化为胰岛素分泌细胞，腹腔注射的方式给移植组小鼠注入大约3500个当量胰岛。移植组3只小鼠血糖两周时就有开始下降趋势，较移植前平均下降2mmol/L。1个月时下降较满意，且各受体小鼠毛发、精神等一般状况，特别血糖明显下降的3只小鼠明显好与糖尿病对照组，体重增加，说明胰岛样细胞在体内发挥了一定降血糖作用，表明该实验有一定的成功性，初步模拟了β细胞发挥生理性降血糖作用。而骨髓间充质干细胞诱导后通过对细胞及其功能进行鉴定，认为成年小鼠的骨髓细胞可以转分化为有功能的内分泌细胞，在DMSO和高糖培养条件下可以产生和分泌胰岛素。 　　研究在国内处于先进水平，以往的报告相比我们的方法相对比较简单，从采集骨髓细胞到形成产生胰岛素的细胞簇只需要大约10天的时间，而不是数月，这样就为糖尿病的细胞治疗提供了一个可以利用的细胞来源和相对简单的方法。这些转分化后的细胞可能不携带完全成熟的β细胞表面标志，这样就可以躲避自身免疫系统的破坏。目前本部分研究已发表论文3篇。 　　该研究加深了我们对于糖尿病及其并发症发病机制的认识，为新药开发奠定了理论基础，也为下一步开展干细胞移植治疗糖尿病提供了实践基础，对我省糖尿病的防治事业起了积极的作用。