原发免疫性血小板减少(Immune Thrombocytopenia,ITP)以血小板过度破坏和/或血小板生成减少为特点。新近研究表明，对血小板自身抗原的T细胞免疫失耐受可能是ITP免疫发病的深层原因。传统的ITP治疗旨在通过免疫抑制或脾切除减少血小板破坏，对ITP免疫失耐受机制的深入研究，有望开辟恢复T细胞免疫耐受的ITP干预新手段。本课题是国家自然基金资助项目，旨在对ITP患者T细胞免疫失耐受与重建的机制进行研究，为难治性ITP患者恢复T细胞免疫耐受提供特异性的免疫干预新手段。
自身反应性T细胞的异常活化、T细胞的凋亡受抑可导致血小板免疫耐受的打破，并最终介导了ITP的发病。因此，针对不同的发病机制，需不同的治疗策略。
1.细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)：我们的研究证实CD8+T细胞可能参与了ITP发生。我们还发现在未检测到抗血小板自身抗体的患者当中，其CTL细胞介导的血小板溶解明显高于正常对照组，缓解期的患者CTL细胞介导的血小板溶解则与正常对照组无显著差别。随后，我们进一步观察到CD8+T细胞可以显著抑制骨髓巨核细胞凋亡，从而抑制血小板生成。最近，我们的研究还发现活动期ITP患者B细胞活化因子(BAFF)水平增高，而B细胞活化因子受体融合蛋白(BAFF-R fusion protein,BR3-Fc)可减少对血小板的破坏，因此，BR3-Fc有望为ITP治疗带来新的曙光。
2.无能T细胞：我们利用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原—4免疫球蛋白（CTLA4-Ig)和/或环孢素A(cyclosporin A,CsA)，可以体外成功诱导出血小板抗原特异性的无能T细胞。同时我们发现利用CTLA4-Ig可以诱导ITP自身反应性T细胞成为无能T细胞，并且该无能T细胞具有免疫调节作用，它可以进一步抑制血小板反应性T细胞的增殖。提示：诱导自身反应性T细胞的无能状态或许能成为ITP新的治疗靶标。
3.调节性T细胞：我们观察到经靛玉红注射的ITP小鼠外周血Treg细胞数量和免疫抑制功能都得到显著提升，提示靛玉红具有诱导ITP免疫耐受的作用。此外，美罗华(Rituximab)也可以用于治疗ITP，针对B细胞的靶向治疗有可能促进活动期ITP患者Treg细胞免疫调节功能的恢复。我们还发现，通过利用IL-4、TGF-β在负载GPIIb/IIIa树突状细胞的刺激下，在体外可以将CD4+CD25-CD45RA+ T细胞诱导为具有免疫抑制功能的GPIIb/IIIa特异性CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞，提示ITP患者的缺陷T细胞可以诱导为抗原特异性的Treg，T细胞靶向的免疫治疗有可能成为抑制血小板破坏的有效手段。
4.Th1/Th2平衡：我们证实了ITP患者存在Th1型细胞因子谱。而大剂量的地塞米松治疗后的患者Th2型细胞因子水平升高，但是在复发的ITP患者中，Th1型细胞因子谱又占到主导地位。此外，我们发现在活动期ITP患者体内IL18水平显著升高，但是IL18BP减少，表明IL18/IL18BP比值升高与ITP内Th1/Th2比值成正相关。我们的研究还发现ITP患者IL-17水平和正常对照没有显著差异，但是CD3+CD8-IL17+T细胞高于正常对照。同时，ITP患者中IL-21+T细胞的增多和Th17细胞增多有相关性。
本课题首次对T细胞异常在ITP发病中的作用做了全面及深刻的研究，提出T细胞靶向的免疫干预措施有可能成为治疗某些难治性ITP的新手段，为ITP的靶向治疗提供强有力的基础理论依据。
本课题组曾获全国优秀博士论文奖1项，教育部自然科学一等奖1项，山东省自然科学及科技进步二等奖4项。 |
